脑出血后内源性血肿清除机制的研究进展

王娟王改青

·综 述·

脑出血后内源性血肿清除机制的研究进展

王娟*王改青#

脑出血 血肿 清道夫受体

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是神经系统最常见的难治性疾病之一，有高发病率、高致残率和高致死率等特点，给家庭和社会造成沉重负担。研究显示，脑出血后血肿成分及其降解产物是引起继发性脑损害的主要原因［1］。近年研究显示，脑出血后机体自身脑组织具有自发吸收清除血肿的能力［2-3］。因此，及时、有效的促进血肿的内源性吸收，对于预防和减轻脑出血后脑组织损伤有重要意义。本文对近年来的研究进展做一综述，以期为脑出血提供新的治疗策略。

1　脑出血后脑内血肿的主要成分

红细胞及其降解产物是血肿内的主要成分。ICH后红细胞外渗破坏，大量血红蛋白（Hemoglobin，Hb）暴露于细胞外，亚铁血红蛋白可自发氧化为高铁血红蛋白过氧化物，继续反应导致游离血红素（heme）的形成，血红素在血红素加氧酶（Heme Oxygenase，HO）作用下氧化生成自由铁、一氧化碳（Carbon Monoxide，CO）和胆绿素，胆绿素则很快被还原为胆红素，而这些代谢产物均对脑组织具有损害作用［4-5］。因此寻找有效的方法来控制红细胞降解、避免或减轻血肿降解产物的毒性作用并有效促进这些代谢产物的吸收，是血肿清除及避免神经功能进一步损害的关键。

2　脑出血后针对红细胞的内源性清除机制

2.1CD36介导的红细胞吞噬作用CD36是公认的脑组织清道夫受体之一，介导包括红细胞在内的凋亡及受损细胞的吞噬及清除［6］。研究显示，在脑出血动物模型中CD36介导了血肿的吸收，上调CD36可以促进小胶质细胞/巨噬细胞清除外渗的红细胞［5］。同时，在ICH患者中，CD36缺陷患者的血肿吸收率明显低于CD36正常者［2］。这都提示CD36在促进血肿吸收过程中起到积极作用，因此积极提高CD36的表达可以作为治疗脑出血的一个新靶点。

近年来过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）［7-8］、核转录因子2 （nuclear transcription factor-2，Nrf2）［9］、和 Toll样受体（toll-like receptor 4，TLR4）［10］在调节CD36介导的吞噬清除过程中备受关注。在体外和体内脑出血模型中给予PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮、15-脱氧前列腺素2治疗，可以通过上调小胶质细胞CD36的表达，增强小胶质细胞对红细胞的吞噬，促进血肿的清除［5，7-8］。Nrf2被激活后能上调CD36介导的吞噬作用，强化小胶质细胞的吞噬作用从而促进血肿吸收。同样Nrf2基因敲除可逆转上述效果并使正常的血肿清除能力受损［8-9］。在离体及在体脑出血模型中，TLR4基因敲除鼠及小胶质细胞在ICH后CD36表达增高，吞噬红细胞能力增强，血肿吸收增快［2，10］。同时TLR4抑制剂TAK242可以增强CD36的表达，促进血肿的清除［2］。提示激发PPARγ、Nrf2的表达或阻断TLR4通路可促进血肿吸收，可能成为潜在的脑出血治疗策略。

2.2CD47介导的红细胞吞噬作用 CD47是免疫球蛋白超家族重要成员，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞及神经细胞表面，调节细胞的迁移、吞噬及免疫自稳［11］。ICH后CD47通过与巨噬细胞表面的抑制性受体信号调节蛋白α （signal regulatory protein α，SIRPα）相互作用形成负性调节信号，抑制巨噬细胞对红细胞的吞噬［11-12］。同时在小鼠ICH模型中，CD47敲除小鼠的血肿清除速度明显快于正常组，对脑组织的损害较轻［13］。最近有研究显示去铁胺通过螯合铁可降低脑出血后CD47的表达，进而加速血肿的吸收［14］。但关于脑出血后CD47表达的调控机制及CD47-SIRPa所涉及的信号传导通路等领域亟待深入了解。

3　脑出血后针对血红蛋白及其降解产物的内源性清除机制

3.1针对血红蛋白的清除机制 脑出血后，血肿裂解的红细胞释放大量游离Hb进入脑实质内，与结合珠蛋白（haptoglobin，Hp）结合形成血红蛋白-结合珠蛋白复合物（hemoglobin-hap⁃toglobin complex，Hb-Hp）。CD163作为单核巨噬细胞血红蛋白清道夫受体，可特异性识别Hb-Hp复合物，经吞噬细胞的内吞作用清除游离Hb，加快脑出血后Hb的清除，减少相关的毒性作用［15-16］。值得注意的是，多项研究表明，Nrf2可以上调吞噬细胞膜上CD163的表达，加快机体对游离Hb的清除，加速脑出血后血肿的吸收［14，17］。同时Nrf2激动剂-莱菔硫烷可增加血液及脑组织中Hp的表达，促发CD163表达上调，从而减轻脑出血后溶血产物的毒性作用［18-19］。

3.2针对血红素的内源性清除机制ICH后血红蛋白释放的血红素（heme）可与血红素结合蛋白（hemopexin，Hx）结合形成血红素结合蛋白-血红素复合物（hemopexin-heme complex，Hx-heme），并被清道夫受体CD91/LRP1吞噬［20］。CD91分子属于细胞表面的一种免疫应激受体，通过与Hx-heme复合物结合有利于减少血红素及其降解产物在组织内的蓄积，促进吞噬细胞对血红素的蓄积［21-22］。同时有研究表明Hx可增强小胶质细胞的吞噬能力，在Hx及HO2基因敲除小鼠后可以降低其吞噬功能，加重脑出血后脑组织损伤及神经功能缺损的严重程度［23］。目前国内外对于脑出血后CD91的表达机制及影响因素的研究较少，相信对其在脑出血后作用的进一步深入研究，有望为脑出血的临床诊疗提供一条新的途径。

3.3针对铁的内源性清除机制脑出血后，红细胞裂解，血红蛋白降解释放出铁离子。铁螯合剂对铁离子有极高的特异性亲和力，能有效的结合细胞内外的亚铁离子、三价铁离子或转铁蛋白，形成铁离子复合物并促进其排泄，减轻铁离子在组织中的病理性沉积和铁超载［24］。已有大量研究显示，应用外源性铁螯合剂，包括去铁胺、去铁酮、米诺环素等，在大鼠脑出血后能减轻出血后脑水肿、改善神经功能损伤［24-25］。同时去铁胺可降低ICH后CD47的表达，调控CD47介导的红细胞吞噬作用，加速内源性血肿的吸收［14］。在人体中，同样有很多内源性铁螯合剂，如抗坏血酸、铁蛋白、转铁蛋白、ATP、糖等，但是目前尚缺乏对内源性铁清除机制的相关报道。因此积极研究内源性铁螯合剂对脑出血后铁超载的清除非常重要。

4　SRA（CD204　）在脑出血血肿清除中的作用探究

A类清道夫受体（scavenger receptor A，SRA），又称为CD204，是主要表达于小胶质细胞/巨噬细胞上的模式识别受体，在脂质代谢、动脉粥样硬化、缺血性损伤和一些代谢过程中发挥重要作用［26］。近年来有研究显示，ICH后SRA可以抑制TLR4诱导的小胶质细胞/巨噬细胞的活化，对神经炎症的损伤发挥保护作用［27-28］。但是SRA在脑出血后血肿清除过程中的作用国内外尚未见文献报道，需进行更多的研究对其探索。

5　小结

综上所述，目前国内外研究显示的内源性血肿清除系统，主要包括有CD36-红细胞、CD47-红细胞、CD163-Hp-Hb、CD91-Hx-heme、SRA以及内源性铁清除机制。但清道夫受体之间的共同协调作用鲜有报道，且相关表达机制及影响因素尚不十分明确，仍需临床工作者对其进一步研究，以期为脑出血的临床治疗提供新的有效的策略。

［1］ZHOU Y，WANG Y，WANG J，et al.Inflammation in intracere⁃bral hemorrhage：from mechanisms to clinical translation［J］. Prog Neurobiol，2013，115（2）：25-44.

［2］HUANG F，JING CH，SEN L，et al.CD36-mediated hematoma absorption following intracerebral hemorrhage：Negative regula⁃tion by TLR4 signaling［J］.The Journal of Immunology，2014，192（12）：5984-5992.

［3］VAN ASCH CJ，LUITSE MJ，RINKEL GJ，et al.Incidence case fatality，and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time，according to age，sex，and ethnic origin：A systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Neurology，2010，9（2）：167-176.

［4］GASSCH JA，LOCKMAN PR，GELDENHUYS WJ，et al.Brain iron toxicity：Differential responses of astrocytes，neurons，and en⁃dothelial cell［J］.Neurochemical Res，2007，32（7）：1196-1208.

［5］ZHAO X，AUN G，ZHANG J，et al.Hematoma resolution as a target for intracerebral hemorrhage treatment：Role for peroxi⁃some proliferator-activated receptor γ in microglia/macrophages ［J］.Annalsof neurology，2007，61（4）：352-362.

［6］LI X，MELIEF E，POSTUPNA N，et al.Prostaglandin E2 receptor subtype 2 regulation of scavenger receptor CD36 modulates mi⁃croglial Aβ42 phagocytosis［J］.Am J Pathol，2015，185（1）：230-239.

［7］FLORES JJ，KLEBE D，ROLLAND WB，et al.PPARγ-induced upregulation of CD36 enhances hematoma resolution and attenu⁃ates long-term neurological deficits after germinal matrix hemor⁃rhage in neonatal rats［J］.Neurobiology of Disease，2015，87：124-133.

［8］ZHAO XR，GONZALES N，ARONOWSKI J.Pleiotropic role of PPARγ in intracerebral hemorrhage：an intricate system involv⁃ing Nrf2，RXR，and NF-κB［J］.CNS Neurosci Ther，2015，21（4）：357-366.

［9］ZHAO X，SUN G，TING SM，et al.Cleaning up after ICH：the role of Nrf2 in modulating microglia function and hematoma clearance［J］.J Neurochem，2015，133（1）：144-152.

［10］WANG YC，WANG PF，FANG H，et al.Toll-like receptor 4 an⁃tagonist attenuates intracerebral hemorrhage induced brain injury ［J］.Stroke，2013，44（9）：2545-2552.

［11］ZHOU X，XIE Q，XI G，et al.Brain CD47 expression in a swine model of intracerebral hemorrhage［J］.Brain Res，2014，1574（1）：70-76.

［12］BROWN GC，NEHER JJ.Eaten alive Cell death by primary phagocytosis：‘phagoptosis’［J］.Trends in Biochemical Sciences，2012，37（8）：325-332.

［13］WEI NI，GUOHUA XI，JIAWEI SONG，et al.Role of erythrocyte CD47 in intracerebral hematoma clearance［J］.Stroke，2016，47 （2）：505-511.

［14］CAO S，ZHENG M，HUA Y，et al.Hematoma changes during clot resolution after experimental intracerebral hemorrhage［J］. Stroke，2016，47（6）：1626-1631.

［15］MOESTRUP SK，MOLLER HJ.CD163：A regulated hemoglobin scavenger receptor with a role in the anti-inflammatory re⁃sponse［J］.AnnMed，2004，36（5）：347-354.

［16］MARTIN-VENTURA，MADRIQAL-MATUTEJ，MARTI⁃NEZ-PINNA R，et al.Erythrocytes，leukocytes and platelets as a source of oxidative stress in chronic vascular diseases：detoxify⁃ing mechanisms and potential therapeutic options［J］.Thromb Haemost，2012，108（3）：435-442.

［17］ZHAO X，SUN G，ZHANG J，et al.Transcription factor Nrf2 pro⁃tects the brain from damage produced by intracerebral hemor⁃rhage［J］.Stroke，2007，38（12）：3280-3286.

［18］ZHAO X，SUN G，TING SM，et al.Cleaning up after ICH：the role of Nrf2 in modulating microglia function and hematoma clearance［J］.J Neurochem，2015，133（1）：144-152.

［19］ZHAO X，SONG S，SUN G，et al.Neuroprotective role of hapto⁃globin after intracerebral hemorrhage［J］.J Neurosci，2009.29 （50）：15819-15827.

［20］SCHAER DJ，VINCHI F，INQOQLIA G，et al.Haptoglobin，hemo⁃pexin，and related defense pathways-basic science，clinical per⁃spectives，and drug development［J］.Front Physiol，2014，5：415.

［21］NIELSEN MJ，MOLLER HJ，MOESTRUP SK.Moestrup，Hemo⁃globin and heme scavenger receptors［J］.Antioxid Redox Signal，2010，12（2）：261-273.

［22］VIBEKE H，MACIEJ B，MANIECKI，et all.Identification of the receptor scavenging hemopexin-heme complexes［J］.Blood，2005，106（7）：2572-2579.

［23］MA B，DAY JP，PHILLIPS H，et al.Deletion of the hemopexin or heme oxygenase-2 gene aggravates brain injury following stro⁃ma-free hemoglobin-induced intracerebral hemorrhage［J］.J Neu⁃roinflammation，2016，13（1）：26.

［24］HUANG FP，XI G，KEEP RF，et al.Brain edema after experi⁃mental intracerebral hemorrhage：role of hemoglobin degradation products［J］.J Neurosurg，2002，96（2）：287-293.

［25］SELIM M，YEATTS S，GOLDSTEIN JN，et al.Safety and tolera⁃bility of deferoxamine mesylate in patients with acuteintracere⁃bral hemorrhage［J］.Stroke，2011，42（11）：3067-3074.

［26］KELLEY JL，OZMENT TR，LI C，et al.Scavenger recep⁃tor-A（CD204）：a two-edged sword in health and disease［J］.Crit Rev Immunol，2014，34（3）：241-261.

［27］YANG Z，ZHONG S，LIU Y，et al.Scavenger receptor SRA atten⁃uates microglia activation and protects neuroinflammatory injury in intracerebral hemorrhage［J］.J Neuroimmunol，2015，278：232-238.

［28］YUAN B，SHEN H，LIN L，et al.Scavenger receptor SRA attenu⁃ates TLR4-induced microglia activation in intracerebral hemor⁃rhage［J］.J Neuroimmunol，2015，289：87-92.

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.012

*山西医科大学（太原 030000）

#山西医科大学第二医院神经内科

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2016-03-25）

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