眼睑基底细胞癌中Survivin表达对血管内皮生长因子及受体的影响

姜　东

(浙江省舟山医院，浙江　舟山　316000)



眼睑基底细胞癌中Survivin表达对血管内皮生长因子及受体的影响

姜东

(浙江省舟山医院，浙江舟山316000)

〔摘要〕目的探讨眼睑基底细胞癌术后组织中生存素(Surivivn)、血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)2的表达。方法63例确诊的眼睑基底细胞癌术后组织作为观察组，50例皮肤基底细胞乳头状瘤术后组织作为对照组，Surivivn、VEGF和VEGFR2蛋白表达应用免疫组化进行检测。结果两组中Surivivn、VEGF和VEGFR2表达差别显著。观察组中Surivivn、VEGF和VEGFR2的阳性率均与肿瘤最大径和增殖细胞核抗原(PCNA)增殖指数密切相关，而与性别、年龄因素无关。线性相关分析显示观察组中Surivivn和VEGF、Surivivn和VEGFR2、VEGF和VEGFR2 均具有正相关性。结论眼睑基底细胞癌术后组织中Surivivn、VEGF和VEGFR2高表达，Surivivn可能对VEGF/VEGFR2血管生成通路有正向调节作用。

〔关键词〕眼睑；基底细胞癌；Survivin；血管内皮生长因子(VEGF)；VEGF受体2；免疫组化

第一作者：姜东(1979-)，男，主治医师，主要从事白内障、青光眼研究。

眼睑基底细胞癌病变形成和进展中可以出现明显的蛋白异常，其中与血管生成相关的蛋白表达较为明显〔1〕。血管内皮生长因子(VEGF)是促进肿瘤间质血管生成的重要蛋白，其高表达时可以通过VEGF受体(VEGFR)2发挥作用，二者可以引起间质血管内皮的生长，同时形成枝芽状的血管，在血流冲击作用下形成管腔，为肿瘤的生长及浸润提供重要营养支持〔2,3〕。生存素(Survivin)被认为是一种凋亡抑制蛋白，可以对细胞凋亡起重要调节作用，近来有研究显示Survivin可以促进肿瘤间质的血管生成，同时可能对肿瘤的生物学行为有更多的调节功能〔4,5〕。本研究关注眼睑基底细胞癌中Survivn、VEGF和VEGFR2的表达特征及其相关性。

1资料与方法

1.1临床资料我院眼睑基底细胞癌手术后留取的蜡块组织及临床资料作为观察组，共63例，均经病理医师确诊，并符合WHO肿瘤病理学和遗传学中的诊断标准。其中男35例，女28例；年龄46～89岁，平均(64.5±7.6)岁。50例皮肤基底细胞乳头状瘤术后蜡块组织作为对照组，其中男25例，女25例；年龄47～86岁，平均(61.9±6.2)岁，两组常规资料无明显差别。

1.2Survivin、VEGF和VEGFR2表达的检测两组Survivin、VEGF和VEGFR2的表达均应用免疫组化SP法检测，严格按说明书操作，并由同一主管技师完成，做好质控工作。

1.3Survivin、VEGF和VEGFR2结果的判读标准Survivin、VEGF和VEGFR2均以细胞质中出现棕黄色颗粒为阳性细胞，计数上皮细胞密集区域共5个，选择400倍视野进行阳性率的计算，取平均值，以<25%为阴性，以≥25%为阳性。

1.4统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行χ2检验或线性相关性分析。

2结果

2.1两组中Survivin、VEGF和VEGFR2阳性率比较两组中Survivin、VEGF和VEGFR2阳性表达差别显著。见表1。

2.2Survivin、VEGF和VEGFR2在观察组患者不同分组中的比较观察组中Survivin、VEGF和VEGFR2的阳性率均与肿瘤的最大径和增殖细胞核抗原(PCNA)增殖指数密切相关，而与性别、年龄因素无关。见表2。

2.3观察组中Survivin、VEGF和VEGFR2的相关性Survivin和VEGF(r=0.46,P=0.029 1)、Survivin和VEGFR2(r=0.49,P=0.025 2)、VEGF和VEGFR2(r=0.56,P=0.010 5) 均具有正相关性。

表1　两组中Survivin、VEGF和VEGFR2阳性率比较〔n(%)〕

表2　Survivin、VEGF和VEGFR2阳性率在观察组患者

3讨论

基底细胞癌是以基底样细胞呈小叶、圆柱、缎带或条索状增生为特征的恶性肿瘤，眼睑为最好发的部位之一，常见于中老年人，老年男性的发病率比老年女性明显增高〔6〕。基底细胞癌可以出现有特征性的细胞栅栏和环绕周围的疏松黏液间质。研究显示基底细胞癌是局部浸润性肿瘤，转移的发生率较低，有深层侵犯的肿瘤患者死亡率升高〔7〕。基底细胞癌的间质常富含血管，尤其是浸润性生长的肿瘤，血管更丰富，血管生成更多。VEGF是学者研究最多的血管生成因子，最初称为血管通透因子，是在豚鼠肿瘤腹腔渗液中发现的。人的VEGF基因位于染色体6p21.3，全长14 kB，由8个外显子，7个内含子组成，在胚胎的形成、创伤修复中起重要作用。在肿瘤细胞中VEGF表达升高，对肿瘤进展也有重要促进作用〔8,9〕。VEGF在作用过程中，可以通过与受体VEGFR2相作用，进而促进间质血管生成，此途径也被认为是酪氨酸激酶受体途径〔10,11〕。当VEGF与VEGFR2结合后，形成二聚体，可以引起钙离子内流、凝血酶的产生及整合素的表达等多种生成物学作用〔12〕。Survivin基因定位在17q25，其表达的蛋白质编码142个氨基酸，分子量是16.5 kD〔13〕。Survivin在发挥作用过程中常通过效应细胞蛋白酶受体1来调节凋亡的速度及进程〔14〕。随着学者在肿瘤中研究Survivin的增多，也显示出Survivin可能具有多向作用，如对细胞增殖的启动作用及对肿瘤间质血管生成的调节作用等〔15,16〕。

本实验提示眼睑基底细胞癌术后组织中Survivin、VEGF和VEGFR2的表达明显升高对肿瘤形成过程有一定的促进作用。VEGF和VEGFR2也具有癌基因的作用，共同促进肿瘤的生长。Survivin、VEGF和VEGFR2三种蛋白高表达时可以使肿瘤的生长加快，肿瘤增生明显，同时对肿瘤的增殖能力有正向调控作用，此时肿瘤具有活跃的增生与繁殖能力，肿瘤进展加速。Survivin、VEGF和VEGFR2表达高时可能预示着不良的预后。Survivin高表达时可以诱导下游蛋白VEGF的表达，VEGF通过与受体VEGFR2相互作用，使间质的血管生成更活跃，细胞的增殖能力增强〔17〕。VEGF及血管生成与肿瘤生长、增殖的关系极为密切，血管新生在基底细胞癌的发生发展中至关重要。

综上，眼睑基底细胞癌术后组织中Survivin、VEGF和VEGFR2高表达，Survivin可能对VEGF/VEGFR2血管生成通路有正向调节作用。

4参考文献

1张兰芳,王国伟,钱婀娜.Survivin与NF-κB P65在眼睑基底细胞癌中的表达及相关性〔J〕.现代肿瘤医学,2010;18(6):1094-6.

2Chiu WC,Lin JY,Lee TS,etal.β2-glycoprotein Ⅰ inhibits VEGF-induced endothelial cell growth and migration via suppressing phosphorylation of VEGFR2,ERK1/2 and Akt〔J〕.Mol Cell Biochem,2013;372(1-2):9-15.

3Nagy VM,Buiga R,Brie I,etal.Expression of VEGF,VEGFR,EGFR,COX-2 and MVD in cervical carcinoma, in relation with the response to radio-chemotherapy〔J〕.Rom J Morphol Embryol,2011;52(1):53-9.

4冼沛中,康旭,王芳.Survivin 在大肠癌中的表达及其与血管生长因子的相关性研究〔J〕.中国实验诊断学,2005;9(2):216-9.

5封英娟,阳学风.Survivin,VEGF 及 CD105 在结肠癌中的表达及其意义〔J〕.南华大学学报(医学版),2009;37(5):528-31.

6周虹,徐文荣,唐静,等.眼睑基底细胞癌91例临床特征及病理学分析〔J〕.国际眼科杂志,2012;12(5):997-9.

7黄胜,何伟,任永丰.眼睑色素性基底细胞癌9例临床及病理分析〔J〕.临床眼科杂志,2013;21(6):532-3.

8Chen P,Zhu J,Liu D,etal.Over-expression of survivin and VEGF in small-cell lung cancer may predict the poorer prognosis〔J〕.Med Oncol,2014;31(1):1-7.

9Guo S,Gonzalez-Perez RR.Notch,IL-1 and leptin crosstalk outcome(NILCO)is critical for leptin-induced proliferation,migration and VEGF/VEGFR-2 expression in breast cancer〔J〕.PLoS One,2011;6(6):e21467.

10Li X,Dang X,Sun X.Expression of survivin and VEGF-C in breast cancer tissue and its relation to lymphatic metastasis〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol,2012;33(2):178-82.

11Larsen AK,de Gramont A,Poindessous V,etal.Functions and clinical implications of autocrine VEGF signaling in colorectal cancer〔J〕.Curr Colorectal Cancer Reports,2013;9(3):270-7.

12Zhang X,Song Y,Wu Y,etal.Indirubin inhibits tumor growth by antitumor angiogenesis via blocking VEGFR2-mediated JAK/STAT3 signaling in endothelial cell〔J〕.Int J Cancer,2011;129(10):2502-11.

13Fernández JG,Rodríguez DA,Valenzuela M,etal.Survivin expression promotes VEGF-induced tumor angiogenesis via PI3K/Akt enhanced β-catenin/Tcf-Lef dependent transcription〔J〕.Mol Cancer,2014;13(1):209.

14Rashed HE,El-Bary EHA.Immunohistochemical evaluation of VEGF,survivin,bcl-2 protein and iNOS in the pathogenesis of psoriasis〔J〕.Egyptian J Pathol,2012;32(1):91-8.

15常宏,王永康,吴泰璜,等.肝细胞肝癌 Survivin 与血管内皮生长因子表达相关性及其临床意义〔J〕.中华实验外科杂志,2004;21(6):669-70.

16Pannone G,Santoro A,Pasquali D,etal.The role of survivin in thyroid tumors:differences of expression in well-differentiated,non-well-differentiated and anaplastic thyroid cancers〔J〕.Thyroid,2014;24(3):511-9.

17王滔明,许建明,胡乃中.Survivin,COX-2 和 VEGF 在胃癌中的表达及其与预后的意义〔J〕.临床消化病杂志,2007;19(1):35-9.

〔2014-11-15修回〕

(编辑苑云杰)

〔中图分类号〕R739

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015)22-6448-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.063