强直性脊柱炎继发骨质疏松的研究进展

孟怡辰 冷峰(综述) 周许辉(审校)

第二军医大学附属长征医院，上海 200003

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种与人白细胞相关抗原B27分子(HLA-B27)强相关的慢性进展性风湿性疾病。该疾病主要侵犯骶髂关节、脊柱、髋关节，早期表现为肌腱、韧带骨附着点慢性病变，随着病情进展，椎体周围组织骨化，最终脊柱完全强直甚至发生骨折，严重影响患者的生活质量[1]。矛盾的是，骨外组织异常钙化、骨赘形成是AS发展的根源，但是AS患者常伴有全身性的骨质疏松(osteoporosis，OP)，髋部是容易发生OP的部位。目前AS引起OP的机制尚不完全明确，可能是年龄、药物、遗传因素、环境因素等造成[2]。国际上针对AS患者OP尚没有统一的筛查及治疗标准。本文就近年来AS合并OP的相关研究进行综述。

1 AS合并OP患者骨折风险

Cooper等进行的一项回顾性研究显示，与健康人群相比，AS患者更容易发生骨折，优势比为7.7，而且骨折发生率随着患病时间增长而升高，在疾病诊断20-30年，骨折发生率达到最高，为17%[3]。另外一项巢式病例对照研究总结了AS合并OP患者发生骨折的危险因素，包括性别(男性高于女性)、低体重、较长的患病时间、疾病活动、低骨密度 (bone mineral density，BMD)、较多骨赘形成和过度脊柱前凸[4]。

2 AS患者OP的检测

骨质疏松是炎症性疾病的常见合并症， BMD降低是骨质疏松的重要表现[5]。有学者认为OP并非AS的合并症，而是该病的重要表现，骨质丢失的程度决定了AS病情活动程度[6]。既往研究显示OP在AS患者中的发生率为19%-62%[2, 7, 8]。平片X线摄影曾被用作评估AS患者的BMD，但是结果不可靠，而且不能对骨质减少程度进行量化[9]。双能 X 线吸收法 (dual energy x-ray absorptiometry，DEXA)价格低廉，操作方便，是目前检测AS患者OP的最常用方法。有文献指出，DEXA相对适用于诊断AS十年之内的患者，可以较好地显示脊柱椎体骨质减少情况，但是在AS晚期，DEXA常提示椎体BMD与早期相比升高，不能真实反映骨质减少情况[5, 10, 11]。实际上AS晚期患者的椎体骨质在不断流失[2]。造成这种假象的原因为，晚期AS椎体周围新生的骨赘遮掩了骨质减少的实际情况。此时应用DXEA测定股骨颈BMD更加可靠。或者考虑应用定量计算机断层扫描(quantitative computed tomography，QCT)也可以较好地反映晚期AS患者BMD变化情况[12]。

3 AS患者OP的发病机制

早期假说认为，AS病程晚期椎体外新骨使脊柱活动性降低，同时分散了脊柱轴向的重力压迫，从而引起骨小梁密度下降[13]。但是AS病程早期患者脊柱并无新骨形成，活动性佳，也常有骨质减少表现。因此AS合并OP的发病可能由于包括机械因素、生化因素等多个因素促成。现总结如下。

由细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)、细胞核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)、骨保护素(osteoprotegerin，OPG)构成的通路被认为是骨重构的最终共同通路[14]。正常骨结构需要成骨细胞和破骨细胞活动的平衡来维持。成骨细胞代谢途径中的重要介质包括骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein，BMP)、甲状旁腺激素和wingless(Wnt)信号蛋白。而破骨细胞分化和代谢途径主要由巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)及RANKL介导。RANKL在成骨细胞上表达并由其分泌。RANKL的受体——RANK——在破骨细胞及破骨前体细胞胞膜上表达。RANKL与RANK的结合启动了信号传导瀑布，使破骨细胞活化并延长其生存时间，从而使骨吸收增强。RANKL的另一受体——OPG——可以竞争性的结合RANKL，阻止破骨细胞活化。Chen等[15]研究显示AS患者OPG及RANKL水平均显著高于健康对照，而且OPG水平越高，脊柱活动性越差，炎症反应越严重。Mou等[16]对儿童型AS进行的研究也显示，病例组OPG及RANKL水平均显著高于对照组。Sveaas等[17]研究数据表明AS患者血清OPG显著高于正常人群。因此RANKL/RANK/OPG系统在AS患者骨结构维持中的作用还不明确，需要更多的研究进行论证。

随着研究的深入，Wnt通路在骨结构形成和重建中的作用逐渐得到重视[18, 19]。Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白，在细胞生长、分化、凋亡过程中发挥关键作用。该类蛋白也可以诱导骨形成，并通过促进OPG的合成而阻断骨吸收过程。Wnt通路受到两种重要蛋白的调控。DKK-1(Dickkopf-related protein)是Wnt通路的阻断蛋白。AS患者血清DKK-1水平升高，Wnt功能下调，抑制调控成骨细胞分化的基因进行转录，从而骨吸收过程增强[20, 21]。骨硬化蛋白是一种与DKK-1关系密切的骨特异性蛋白分子，由骨细胞产生，可以阻止Wnt蛋白与受体LRP5/6的结合从而抑制Wnt通路信号的传递。有研究报道，编码骨硬化蛋白的基因发生无义突变可以引起以BMD升高为主要特点的疾病[22]。AS患者血清骨硬化蛋白表达升高,抑制了BMP参与的成骨过程[23]。骨硬化蛋白与DKK-1之间也有相互调节作用，Heiland等[24]研究发现中和骨细胞内DKK-1可以导致骨硬化蛋白的表达下降。因此DKK-1与骨硬化蛋白通过调节Wnt通路在AS骨量变化中发挥重要作用。

诸多研究认为炎症反应在 AS 患者骨量减少的病理生理过程中起主要作用。Grazio等[25]进行的一项队列研究结果显示BMD与炎症反应标志物成负相关，即AS活动性越高，患者骨丢失越严重。参与炎症反应的主要炎性介质，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素(interleukin，IL) 等也可能与AS患者OP的形成有关。有研究显示AS患者TNF-α水平与骨更新标志物(吡啶啉、骨钙素)相关[17]。TNF-α是吞噬细胞、单核细胞、T细胞产生的一种细胞因子，通过单核吞噬细胞激活杀细胞系统，促进炎症效应。TNF-α诱导破骨细胞募集，抑制成骨细胞分化凋亡，被认为是众多炎症性疾病发病的核心机制。此外，它还作用于软骨细胞，诱导胶原酶、基质金属蛋白酶等蛋白水解酶合成，破坏软骨形成。目前TNF-α被认为是最强的刺激骨吸收作用的细胞因子。它在AS患者OP发生过程中的作用不可忽视。近期一项荟萃分析证明以TNF-α为靶点的治疗可以提高AS患者BMD[26]。IL-6也是一类在慢性炎症中活化破骨细胞的细胞因子。有研究发现单克隆抗IL-6抗体失活抑制了TNF-α相关的破骨细胞激活，说明IL-6也参与了TNF-α介导的骨吸收过程[27]。炎症因子还可以通过调控其他信号通路影响骨量变化。IL-17能刺激TNF-α的产生，还可以通过改变RANKL/OPG平衡介导骨溶解。TNF-α和IL-6能够上调DKK-1与骨硬化蛋白水平，阻断Wnt通路而抑制成骨细胞功能。

4 AS患者OP的治疗

国际评估强直性脊柱炎工作组(Assessment in Ankylosing Spondylitis international Society, ASAS)欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)针对AS的治疗指南对OP并没有给出合理的治疗建议[28]。临床医师在AS诊疗过程中往往将重点放在骨赘形成上，却忽视了AS早期即可以出现的OP，因此治疗方面的研究进展较少。目前针对AS的治疗主要包括：1、药物治疗：NSAIDs、肾上腺素皮质激素、甲氨蝶呤、生物制剂等；2、外科治疗：严重脊柱驼背、畸形，待病情稳定后可作矫正手术，包括脊柱畸形矫正、髋关节置换术等。AS病情活动控制稳定更有助于改善骨代谢，防治骨质疏松，抑制骨质疏松的进一步发展。双磷酸盐类广泛地被用于治疗OP，但作为替代药物治疗AS患者OP的效果仍不肯定。TNF-α抑制剂是一种治疗AS的有效药物，其对BMD的作用也逐渐得到重视。一项纳入了8例研究的荟萃分析[26]结果显示，共568名AS患者接受了TNF-α抑制剂治疗，治疗1年后腰椎BMD增长5.1%(95%CI：4.0-6.1%，p=0.00000)，治疗2年后BMD增长8.6%(95% CI：6.8-10.3%，P<0.00001)。但是该研究只纳入了一篇随机对照研究，且最长随访时间设定为2年，在结果的分析上仍存在一定的局限性。因此我们需要对该结论持谨慎态度。中西医结合疗法治疗AS合并OP也有一定前景，杨华娟等[29]对96名AS合并OP患者进行研究，对照组及研究组均给予甲氨蝶呤片口服，研究组加用中药汤剂阎小萍教授补肾强督方加减，结果显示中西医结合治疗组BMD及疾病活动指标改善均较单纯西药治疗组更为明显。但是中医治疗的相关研究比较缺乏，其有效性有待进一步探究。

OP在AS患者中发生率高，增加患者骨折风险，越来越得到临床医生关注。RANKL/RANK/OPG通路、Wnt通路的紊乱，炎症反应可能是AS患者发生OP的主要机制。AS患者OP目前还没有公认的有效治疗方案，治疗的核心仍为控制炎症和尽早诊断治疗OP。通过进一步研究明确AS患者OP的发生机制，有助于更好地帮助临床诊断，为指导临床预防及治疗用药提供重要理论基础。