纳米炭在甲状腺癌手术中的临床应用进展

洪 洋，付言涛，孙 辉

(吉林大学中日联谊医院甲状腺外科 吉林省外科转化医学重点实验室吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)



*通讯作者

纳米炭在甲状腺癌手术中的临床应用进展

洪 洋，付言涛，孙 辉*

(吉林大学中日联谊医院甲状腺外科 吉林省外科转化医学重点实验室吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)

手术是治疗甲状腺恶性肿瘤的重要手段之一。甲状腺癌手术成功的标志是在肿瘤彻底根除的同时，做到甲状旁腺及喉返神经等重要组织的功能保全。这一直是临床上的难题。纳米炭是一种新型的淋巴示踪剂，具有染色迅速、示踪清晰、无毒副作用和不易外渗等优点。近年在胃肠道肿瘤、生殖系统肿瘤、乳腺肿瘤的淋巴结清扫过程中已被广泛应用，但在甲状腺癌手术中报道较少。本文就纳米炭在甲状腺癌手术中的临床应用及其进展进行综述。

1 纳米炭的作用机制

纳米炭平均直径约150 nm[1]，毛细淋巴管内皮细胞间隙为500 nm且基膜发育不全，而毛细血管内皮细胞间隙为30-50 nm，故纳米炭很容易进入毛细淋巴管，但难以进入毛细血管，这是纳米炭颗粒被动移动机制。纳米炭还可以被巨噬细胞吞噬后进入毛细淋巴管，滞留、聚集在淋巴结，从而使甲状腺及引流区域淋巴结按照甲状腺淋巴引流顺序依次迅速黑染[2]。这是其主动移动机制。纳米炭就是通过以上两种机制实现了淋巴系统趋向性这一特点。注射纳米炭后，有丰富淋巴管的甲状腺组织及周围淋巴结黑染，但甲状旁腺及喉返神经等没有与之相交通的淋巴管，故不染色，便于术中辨认。另外值得一提的是，纳米炭颗粒直径小于光镜检查范围，因此对黑染组织的病理检查无影响[3，4]。

2 纳米炭在甲状腺癌手术中的应用

2.1 纳米炭在甲状腺癌颈部淋巴结清扫中的应用

1977年Cabana[5]首先提出前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)的概念，此后SLN 活检术逐渐应用于多种恶性肿瘤的诊治。Wierzbicka 等[6]研究认为甲状腺癌前哨淋巴结为Ⅵ区淋巴结。术中使用纳米炭便可协助定位SLN从而进行SLN活检[3]。也有研究认为[7]，甲状腺癌淋巴引流规律可能与原发灶位置有一定关系，仅以VI区淋巴结是否转移来评估局部淋巴结转移情况并不全面。

Youzhi Zhu[8]等对162例患者进行了对照研究，结果显示纳米炭可以指导甲状腺癌手术淋巴结清扫范围，有助于提高淋巴结清扫彻底性，从而更好地实现根治性颈部淋巴结清扫。Zhang C等[9]对116例分化型甲状腺癌再次手术行淋巴结清扫的患者进行对照研究，结果显示纳米炭有利于中央区及颈侧区淋巴结清扫。

综上，纳米炭在甲状腺癌前哨淋巴结检测中的应用尚存在很多争议，但初次及再次手术中应用纳米炭，均可以指导淋巴结清扫的范围，提高淋巴结检出率，有助于为患者进行精确的临床分期，制定规范化、个体化的治疗方案，减少术后复发，提高患者生活质量，具有较大的临床意义。

2.2 纳米炭在甲状旁腺保护中的应用

甲状旁腺具有数目不等，位置变异大，血供脆弱，与周围组织难以区分等特点[10，11]。正是由于甲状旁腺的解剖特点、变异的常见及术中辨认困难导致甲状腺癌手术中极易发生甲状旁腺的误切、误伤或其血供受损，进而导致暂时性或永久性甲状旁腺功能低下。Giordano D[12]等的一项研究结果显示，在甲状腺全切除术后，加做单侧中央区淋巴结清扫术后及加做双侧中央区淋巴结清扫术后，暂时性及永久性甲状旁腺功能低下发生率分别为27.7%及6.3%，36.1%及7.0%，51.9%及16.2%。

纳米炭用于甲状旁腺保护的原理在于其可使甲状腺组织及周围淋巴结黑染而甲状旁腺保持不染色，故称之为“甲状旁腺负显影辨认保护技术”。在极少数情况下，纳米炭常规注射后，甲状旁腺与甲状腺表面未被染色的小结节仍难以区分。此时可采用追加注射法，即在结节附近未黑染的甲状腺组织内缓慢注射少许纳米炭，黑染者为甲状腺结节，否则极可能为甲状旁腺[10]。

白云城等[13]对121例甲状腺乳头状癌患者进行对照研究，显示纳米炭组较对照组每人平均显露甲状旁腺数更高，甲状旁腺误切率及术后低钙血症发生率降低。Bin Wang[14]等对55例符合条件的行腔镜下甲状腺癌手术的患者进行对照研究显示，与对照组相比，纳米炭组患者术后低血钙和PTH下降减少，意外切除甲状旁腺率下降。Zhang C等[9]对116例甲状腺癌行甲状腺再次手术的患者进行研究显示，纳米炭组较对照组甲状旁腺识别准确率更高，3枚以上旁腺检出率更高，且第二次手术与第一次手术相比，术后暂时性甲状旁腺功能低下发生率降低。这表明纳米炭在甲状腺癌初次开放手术、二次开放手术及腔镜手术中均有较大优势。

2.3 纳米炭在喉返神经保护中的应用

在甲状腺癌开放及腔镜手术中应用纳米炭，甲状腺及中央区脂肪组织中的淋巴管、淋巴结被黑染。我们观察到，除了纳米炭意外渗漏污染术野的情况外，喉返神经不会被黑染。这样，在行中央区淋巴结清扫时，呈银白色条索状的喉返神经与周围黑染组织区分明显，有利于安全游离喉返神经[15]。

2.4 纳米炭在甲状腺癌手术中使用方法的争议与经验

2.4.1 关于注射方法

朱精强[15]等认为应于肿瘤组织周围(上、下)推注0.1-0.3 ml/侧。这样操作较为简单，但单点推注量多有外溢污染术野可能。许坚、孟宪瑛[16，17]等认为应在患侧甲状腺选取3-5个点行多点注射，每个点注射0.1 ml。这样可以避免单点注射量大导致的纳米炭外溢，但操作较为复杂。王平[18]等认为在腔镜手术中应分别于甲状腺两侧叶中部推注0.1 ml/侧。我们的经验是在腺叶上、下两点各缓慢推注0.1 ml，操作相对简单，且缓慢注射有效降低了外溢的风险。

2.4.2 关于纳米炭注射后的等待时间

朱精强[15]等认为注射后应等待3-5 min后，先行对侧甲状腺切除，再行患侧甲状腺切除+中央区淋巴结清扫。这样做既有效缩短了手术时间又达到了患侧充分染色的目的。许坚[16]等认为应于等待30 min后，待甲状腺及中央区淋巴结完全染色再行甲状腺切除术和淋巴结清扫术。这样染色效果较好，但延长手术时间。“专家共识”[10]则推荐甲状腺手术前需等待5 min,若需行颈侧区淋巴结清扫则等待20 min。王平[18]等认为腔镜手术中应于注射后20 min进行手术。我们的经验是在进行腺体切除前等待5-10 min，在进行颈侧区淋巴结清扫前等待20 min以上。

2.4.3 关于纳米炭注射的时机

大多数学者倾向于术中注射纳米炭，这样可以避免皮肤黑染且直视下操作更容易，不易损伤颈部血管，但稍延长手术时间。少数学者尤其是腔镜手术术者倾向于术前超声引导下注射，这样可以缩短手术等待时间，但有可能出现试剂漏出污染术野、皮肤染色及颈部血管受损等情况[10，18]。我们的经验是更倾向于术中注射，操作视野清晰，且可完全避免皮肤黑染。

2.4.4 腔镜手术注射纳米炭需注意的几个问题

①纳米炭可以在术前超声引导下注射，也可在术中腔镜直视下注射。②无论术中注射还是术前注射，都经过皮肤，进针前用纱布擦拭针体外部并吸出针尖内纳米炭混悬液，以免皮肤黑染。③术中注射进针前明确超声刀头长度，进针后依据超声刀头长度标记针体以便估计进针深度，避免进针过深。④拔针时针尖在颈前肌或胸锁乳突肌表面停留数秒，以清除针体表面纳米炭，并抽空针体内的纳米炭，以免纳米炭外溢造成皮肤黑染。

2.4.5 纳米炭在甲状腺再次手术中的使用方法及注意事项

甲状腺再次手术中，因甲状旁腺本身解剖特点以及首次手术的瘢痕牵拉等因素，甲状旁腺的术中定位显得更为困难。

再次手术中使用纳米炭时多采用多点注射法，有残余腺体的在残余腺体和/或对侧腺体上选取，无残余腺体的在周围肿大淋巴结上选取2-3个点注射至甲状腺真被膜下或淋巴结中，每点推注0.1 ml。等待1-3分钟后可以开始手术。注意注射前回抽，防止误入血管。注射时要尽量缓慢，拔针后要按压1 min，以免纳米炭外溢污染术野[9，19]。

3 纳米炭其他相关临床研究进展

近年有诸多文献报道纳米炭携带抗肿瘤药物进入淋巴系统实现靶向化疗[20,21]。其中胃肠道、乳腺及宫颈肿瘤的研究较多。纳米炭与化疗药物可逆性结合从而使其吸附的抗癌药与组织中游离的抗癌药之间保持动态平衡，并缓慢释放药物[22]。这种功能性缓释特性使纳米炭有别于其他化疗药物载体。

国内有研究者[23]受到纳米炭靶向化疗启发，试图将其与放射性元素I131相结合从而实现I131淋巴结靶向放疗，以此减少甲状腺癌患者I131放射治疗的并发症并提高放射治疗的精确度和强度。然而遗憾的是，纳米炭仅通过物理吸附不能携带足量放射性核素实现靶向淋巴结放疗。如何增加纳米炭对放射性元素I131的吸附率，实现淋巴结靶向放疗有待国内外学者进一步探索。

4 小结与展望

在甲状腺癌手术中，甲状旁腺、喉返神经的保护及淋巴结的彻底清扫是手术成功的标志，而纳米炭作为新型淋巴示踪剂，能够在无毒副作用的情况下，降低甲状旁腺、喉返神经的损伤率，提高淋巴结清扫的彻底性及转移淋巴结检出率，从而逐渐成为一项极具实用性的临床应用技术。近年来其在甲状腺癌腔镜手术、Micolli手术及再次手术中的多种作用也一一得到证实。其具体使用方法还存在一些争议，何种方式最科学有效还有待更多的循证医学证据证实，使用时应根据患者实际情况选择恰当的方式。由于其具有淋巴系统趋向性的特点，在甲状腺癌淋巴结转移规律的研究中可能具有一定的价值，这对于指导甲状腺癌的诊断、治疗具有重要意义，有待国内外学者进一步探索。

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