伊立替康致老年结肠癌患者急性胆碱能综合征1例



伊立替康致老年结肠癌患者急性胆碱能综合征1例

屠文莲*，张志清，曹玮#(云南省第一人民医院临床药学科，云南 昆明650032)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.054

随着居民饮食结构、习惯的改变，结肠癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势。而晚期结肠癌患者的5年生存率不到10%，姑息化疗能延长患者生存期，提高生存质量。对于奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案治疗失败的患者，临床多采用伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案进行挽救化疗[1]。云南省第一人民医院(简称“我院”)2014年7月20日接诊的1例结肠癌肝转移老年患者，在静脉滴注伊立替康后出现痉挛性腹痛伴大汗淋漓、流泪等严重的急性胆碱能症状，现报告如下。

1病例资料

某患者，女性，75岁，既往有冠心病史3年，无青光眼病史。2014年2月10日，发现结肠癌肝转移，28日行姑息性右半结肠切除术，恢复良好。患者术后给予经皮肝穿刺射频热疗，2014年4月14日开始行FOLFOX4方案化疗2.5周期，胃肠道反应Ⅱ度，骨髓抑制Ⅱ度，其他未见异常。2014年7月20日，患者再次入院，查体无阳性体征，无腹痛、腹泻等症状，体能状态(PS)评分2分，血常规，肝、肾功能检查结果示各项指标正常，无化疗禁忌。复查CT疗效评价病情进展(PD)，决定于2014年7月29日给予患者FOLFIRI二线治疗方案。

患者体表面积为1.52 m2，PS评分2分，考虑其年龄较大、身体状况较差，适当减少抗肿瘤药剂量，具体用药为：第1日，伊立替康160 mg。第1～2日，亚叶酸钙400 mg；5-氟尿嘧啶500 mg，静脉滴注；5-氟尿嘧啶1 000 mg持续静脉泵入22 h。7月29日9：30，该患者在静脉滴注0.9%氯化钠250 ml(中国大冢制药，批准文号：N14052101-2)+伊立替康160 mg(江苏恒瑞制药，批准文号：国药准字14422716)10 min左右(滴速60滴/min)的过程中，出现痉挛性腹痛伴大汗淋漓、流泪、视物模糊、流涎、腹泻等症状，立即减慢滴注速度(20滴/min)，并密切观察，5 min后患者上述症状逐渐缓解，顺利完成本周期治疗。

患者曾多次应用同厂家同批次0.9%氯化钠注射液均未出现异常，氯化钠注射液与伊立替康配伍合理，因此出现上述不良反应与0.9%氯化钠注射液无相关性，考虑与伊立替康有关。

2讨论

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，是选择性拓扑异构酶I抑制剂。本品及其体内代谢物SN-38可诱导单链脱氧核糖核酸(DNA)损伤，从而阻断DNA复制，抑制肿瘤细胞增殖，在转移性结肠癌治疗中占重要地位。伊立替康主要的不良反应有迟发性腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞计数降低、急性胆碱能综合征、肝功能损害等。其中，胆碱能综合征是伊立替康常见的特有不良反应。有研究结果显示，FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌，胆碱能综合征发生率高达59.6%[2]。有资料表明，9%的患者可能出现短暂的严重急性胆碱能综合征，表现为腹泻、痉挛性腹痛、瞳孔缩小、流泪、唾液分泌增多、视物模糊、头晕、低血压等[3]。该患者在滴注伊立替康过程中出现的临床症状，与其导致的严重急性胆碱能综合征表现相符。伊立替康产生胆碱能综合征主要与以下因素有关：药物的代谢清除、乙酰胆碱酯酶含量、给药速度和途径[4]。伊立替康主要经肝脏代谢，该患者年龄较大，各脏器功能减退，可导致药物在体内蓄积而发生不良反应。有研究结果显示，伊立替康在老年患者中的终末清除半衰期为6 h，而其他患者为5.5 h，老年患者伊立替康清除代谢相对较慢，具有更高的药物浓度，可能是其胆碱能综合征高发的原因[5]。加之该患者有肝转移，肝功能可能受损，因此肝脏代谢药物的功能就明显降低。虽然已经减小了患者伊立替康的应用剂量，但伊立替康在患者体内的代谢清除速度较正常人仍减慢，抑制胆碱酯酶活性增强，使体内乙酰胆碱蓄积，且滴注速度较快，导致患者出现较严重的急性胆碱能症状。

阿托品为抗M胆碱药，具有松弛内脏平滑肌作用，能解除平滑肌痉挛，缓解或消除平滑肌痉挛所致的绞痛，可明显减轻伊立替康导致的胆碱能症状。据相关文献报道，给予阿托品0.25 mg/次、皮下注射，伊立替康引起的胆碱能综合征均能缓解，也可预防性应用阿托品0.25 mg、皮下注射[6]。该患者无青光眼病史，考虑伊立替康在其治疗中的重要作用，立即给予阿托品注射液 0.25 mg，皮下注射，并减慢注射用伊立替康输液滴注速度(20滴/min)，5 min后患者上述症状逐渐缓解，进一步提示患者上述症状是由伊立替康引起。

胆碱能综合征是使用伊立替康特有不良反应，发生率高，特别是老年患者更易发生，应引起医务人员的重视。对于既往无青光眼病史患者，在发生严重急性胆碱能综合征时可立即给予阿托品0.25 mg皮下注射，并在严密观察下减慢伊立替康的滴注速度，只要谨慎使用，一般患者均可耐受。同时，在后续使用伊立替康前给予患者阿托品预防或处理，可进一步提高患者的依从性、用药安全性及有效性。

参考文献

[1]曾继泽，周航，刘霄.伊立替康联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙二线治疗晚期结直肠癌的临床观察[J].中国药房，2008，19(23)：1812-1813.

[2]刘慧龙，李志宇，刘彥芳，等.伊立替康治疗结直肠癌相关胆碱能综合征89例[J].世界华人消化杂志，2012，20(11)：975-979.

[3]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京：人民卫生出版社，2007：822.

[4]Morton CL，Wadkins RM，Danks MK，et al.The anticancer prodrug CPT-11 is a potent inhibitor of acetylcholinesterase but is rapidly catalyzed to SN-38 by butyrylcholinesterase[J].Cancer Res，1999，59(7)：1458-1463.

[5]Chua TC，Liauw W，Chu F，et al.Viewing metastatic colorectal cancer as a curable chronic disease[J].Am J Clin Oncol，2012，35(1)：77-80.

[6]李兰玉.艾力联合氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸钙治疗大肠癌不良反应护理[J].护理实践与研究，2007，4(8)：55-89.

(收稿日期：2015-07-01)

中图分类号R979.1

文献标志码C

文章编号1672-2124(2016)02-0288-01

#通信作者：副主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：591769489@qq.com

*副主任药师，硕士。研究方向：医院药学。E-mail：tuwenlian18@aliyun.com