美罗培南致药物性肝损伤病例分析



美罗培南致药物性肝损伤病例分析

张忠元1*，张薇2(1.武汉科技大学附属天佑医院药品采购及调剂科，湖北 武汉430070； 2.武汉市第三医院药学部，湖北 武汉430064)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.052

美罗培南是碳青霉烯类抗菌药物，临床常用于重症感染患者的治疗，具有抗菌谱广、安全性好等优点，肾脏是该药主要的清除途径。据相关文献显示，美罗培南及其代谢产物约70%通过肾脏清除[1]；同时，其原型药物为肾脏排泄的主要形式[2-3]，约占静脉给药量的62%～83%，仅有14%～28%经肝脏代谢为ICI-213689排出[4]，所以该药发生药物性肝损伤(drug-induced liver injure，DILI)的概率较低，国内、外文献也极少报道，对其机制的探讨更无文献记载。现笔者通过对2例病例分析，同时结合该药的药动学和DILI发病机制进行探讨。

1病例资料

案例1：某患者，男性，60岁，因“发热1周”于2014年2月3日入院。入院诊断为：发热原因待查。既往有十二指肠溃疡病史。入院查肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)28 U/L，天门冬氨酸转氨酶(AST)38 U/L，碱性磷酸酶54 U/L。入院后，予以注射用乳酸阿奇霉素0.5 g/次、1日1次、静脉滴注与注射用美罗培南1.0 g/次、静脉滴注、每8 h给药1次联合抗感染治疗。2月11日，考虑患者感染明显好转，停用注射用乳酸阿奇霉素；2月13日查肝功能：ALT 426 U/L，AST 300 U/L。2月15日，停用美罗培南改为哌拉西林/舒巴坦钠注射液3 g/次、每12 h给药1次、静脉滴注，同时予以异甘草酸镁注射液150 mg/次、1日1次、静脉滴注护肝治疗。2月17日复查肝功能：ALT 287 U/L，AST 136 U/L，碱性磷酸酶123 U/L，较前好转。2月25日复查肝功能：ALT 92 U/L，AST 45 U/L，碱性磷酸酶107 U/L，患者肝功能逐步恢复正常，肺部感染控制后于2月26日治愈出院。

案例2：某患者，女性，60岁，因“发现血糖升高6年，发热半天”于2014年2月20日入院。入院诊断：发热原因待查，2型糖尿病，2级高血压病(高危)，脑梗死后遗症。既往无肝病史，无药物过敏史，有高血压病病史6年。入院查肝功能：ALT 23 U/L，AST 24 U/L。予以注射用美罗培南1 g/次、每8 h给药1次、静脉滴注抗感染治疗，同时予以胰岛素注射液控制血糖、阿司匹林肠溶片抑制血小板聚集、阿托伐他汀片稳定斑块治疗。3月5日，考虑患者感染明显好转，停用美罗培南，改为头孢孟多酯钠1.5 g、每12 h给药1次、静脉滴注，降阶治疗，当日复查肝功能：ALT 259 U/L，AST 167 U/L。予以异甘草酸镁150 mg/次、1日1次、静脉滴注护肝治疗。3月12日复查肝功能：ALT 68 U/L，AST 38 U/L。

2分析与讨论

2.1案例分析

案例1和案例2均为美罗培南所致的DILI病例，根据DILI因果关系评价表(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)[5]，案例1和案例2的得分分别为7分和10分，相关性判断分别为很有可能和极有可能。

2.2DILI的分类

Leitner JM等[6]将抗菌药物所致的肝毒性分为2大类，包括固有的肝损害和特异性肝损害：前者肝损害的发生和用药剂量密切相关，并且可预测(如对乙酰氨基酚引起的肝损害)，后者是非剂量依赖的、不可预测的，通常与给药的个体有很大关系(基因多态性、人类白细胞抗原等)。特异性肝损害又可细分为代谢型和免疫应答型。本文中2例美罗培南所致的DILI均属于免疫应答型。

2.3流行病学资料

通过检索国内、外文献发现，关于美罗培南或碳青霉烯类抗菌药物所致的DILI报道极少。Thyrum PT等[7]研究结果显示，即便既往有肝脏疾病的患者使用该药也是相当安全的，原因是进入体内的美罗培南62%～83%以原型从尿液排泄，14%～28%以其开环代谢物ICI-213689经肝脏代谢排出[4]，故肝脏代谢酶的个体差异可能对其影响较小。 Alverez L等[8]对178例使用美罗培南抗感染治疗患者的临床资料分析结果显示，发生DILI者2例，占全部治疗病例的1.12%。据美罗培南说明书记载，该药发生肝脏不良反应的几率为0.1%～5.0%。

2.4美罗培南致DILI的机制浅析

通过检索国内、外文献，笔者并未找到美罗培南致DILI的机制，仅有文献[5]提示β-内酰胺类药在体内代谢时β-内酰胺环被打开，代谢产物共价结合成分子质量较大的物质，与体内蛋白载体结合具有完全抗原而导致免疫反应。因此，推测美罗培南所致的肝损伤可能与其开环代谢产物ICI-213689模拟抗原的作用有关，该代谢物与内源性蛋白共价结合，产生具有免疫原性的物质(蛋白复合物)，这些复合物能诱导抗体的产生或细胞毒性T细胞反应，介导肝细坏死，导致肝功能损害。

3结论

和许多药物一样，美罗培南发生DILI的发病机制仍有待进一步研究。与此同时，美罗培南是半合成碳青霉烯类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，具有超广谱抗菌活性，覆盖临床多数常见菌株，为治疗严重感染的一线治疗药物，临床使用量较大，其安全性较好。但因其会发生特异性肝损害，不易察觉，也与用药方式或剂量无相关性，易造成较严重的后果，故在使用过程中应加强对患者肝、肾功能的监护，一旦出现异常应立即处理，避免产生严重后果。

参考文献

[1]Drusano GL， Hutchison M.The pharmacokinetics of meropenem[J].Scand J Infect Dis Suppl，1995，96(11)：6.

[2]BaxRP，BastainW，FeatherstoneA，et al.The pharmacokinetics of meropenem in volunteers[J].Antimicrob Chemother，1989，24(Suppl A)：311-320.

[3]BunnanLA，Nilsson-EhleI，HutchbonM，et al.Pharmacokinetics of meropenem and its metabolite ICI 213689 in healthy subjects with known renal metabolism of imipenem[J].AntimicrobChemother，27(2)：219-224.

[4]梅丹.新的碳青霉烯类抗生素：美罗培南[J].中国药学杂志，1998，33(11)：696-698.

[5]陈东风，孙文静，熊吉.药物性肝损伤的诊断与治疗[J].中华肝脏病杂志，2012，20(3)：170-172.

[6]Leitner JM.，Graninger W，Thalhammer F，et al.Hepatotoxicity of antibacterials：pathomechanisms and clinical data[J].Infection，2010，38(1)：3-11.

[7]Thyrum PT，Chiao Y.Pharmacokinetics of meropenem in patients with liver disease[J].Clinical Infecious Disease，1997，24(Suppl 2)：S184-S190.

[8]Alverez Lerma F，Gil CL.Clinical experience with meropenem in the treatment of severe infections in critically ill patients Rev Esp Quimioter，1998，11(3)：229-237.

(收稿日期：2015-07-08)

中图分类号R952

文献标志码C

文章编号1672-2124(2016)02-0286-02

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：zhangzy0101@163.com