1例美罗培南导致癫痫样反应的病例分析

张丽琼杨炳所盛长城

（1曲靖市第二人民医院，云南 曲靖 655000；2贵州省人民医院，贵州 贵阳 550000）

1例美罗培南导致癫痫样反应的病例分析

张丽琼1杨炳所1盛长城2

（1曲靖市第二人民医院，云南 曲靖 655000；2贵州省人民医院，贵州 贵阳 550000）

1例先天性肺囊肿并呼吸衰竭患者入院后予抗感染治疗，使用美罗培南（1 g，q8h）第4天出现癫痫样反应，予对症治疗后症状缓解。考虑美罗培南引起的不良反应可能性大，与癫痫反应的因果关系为很可能，停用美罗培南，改用头孢他啶和阿米卡星联合抗感染，7 d后症状好转出院。

美罗培南；不良反应；癫痫反应

美罗培南是广谱碳青霉烯类抗菌药物，被广泛用于呼吸系统、腹内、尿路和脑膜炎等感染的治疗，由于安全性好，极少造成癫痫发作，临床使用中美罗培南导致癫痫反应的不良反应常被忽略。本文就1例美罗培南导致癫痫样反应的病例进行分析讨论，以引起临床重视。

1　病例

患者女性，38岁，因反复咳嗽、咳痰20余年，加重伴咯血1月于2014年10月26日入院，患者1月余前因受凉后咳嗽、咳中等量黄脓痰，伴痰中带血入院，入院完善相关检查，肝肾功能无明显异常，中性粒细胞百分比（N%）79.2%，白细胞计数（white blood cell count WBC）10.22×109，C-反应蛋白（CRP）47.70 mg/L，此次入院前门诊痰（痰液涂片白细胞＞25个/LP，上皮细胞＜10个/LP）培养出铜绿假单胞菌，既往住院曾多次痰培养出该菌。入院诊断：先天性肺囊肿并呼吸衰竭，入院后给予哌拉西林-他唑巴坦 4.5 g，q8h，ivgtt抗感染，氨溴索注射液30 mg，qd，ivgtt祛痰，酚磺乙胺注射液 3 g，qd，ivgtt蛇毒血凝酶 1 m L，q12h静推止血，布地奈德混悬液1 mg和硫酸特布他林0.25 g，bid雾化吸入抗炎平喘等治疗。10月 28日将哌拉西林-他唑巴坦更换为美罗培南1 g，q8h，ivgtt继续抗感染，至10月31日23：20患者突然出现全身抽搐、意识丧失、双眼向右上方凝视、口吐白沫、牙关紧闭、呼吸急促、小便失禁。查体：四肢肌肉僵直、口角见鲜血涌出，量约30 m L。神经内科急会诊，考虑癫痫持续状态，予氯化钠注射液250 m L+地西泮注射液50 mg，st泵入维持24小时控制症状；甘露醇25 g，ivgtt，st脱水。11分钟后，患者逐渐恢复意识。11月1日患者神志清楚，管床医生认为美罗培南可用于脑膜炎患者，与癫痫关系不大，继续原治疗方案，当日患者未出现癫痫样反应。临床药师追问病史既往无类似症状，通过查阅相关文献，经不良反应相关性判断，考虑美罗培南致癫痫反应可能性大，建议管床医生停用美罗培南，并给予对症治疗，其他治疗维持不变，同时与管床医生讨论下一步抗感染方案，该患者仍需抗感染治疗，建议更换抗菌药物为头孢他啶 2 g，q12h，ivgtt和阿米卡星注射液 0.4 g，qd，ivgtt联合抗感染治疗，其他治疗维持不变，管床医生采纳建议。11月2日脑电图示：异常脑电图（脑电地形图），可见前头部α活动增多。11月5日头颅MRI平扫未见明显异常。至11月7日患者好转出院，期间患者未再出现癫痫症状，肝肾功能、血常规均无明显异常。

2　讨论

2.1不良反应因果关系分析

癫痫[1]是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高导致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。临床以强直-阵挛性发作最为常见。部分患者表现为突然发作、短暂的运动感觉功能或精神异常，伴有异常的脑电图。美罗培南为强效广谱杀菌剂，说明书示常见不良反应是腹泻、皮疹、恶心和呕吐、血小板增多以及肝生化指标的异常，痉挛、意识障碍等中枢神经系统不良反应罕见，发生率小于0.1%。该患者既往无癫痫及类似病史，在使用美罗培南共计4天后出现癫痫反应。Linden P[2]等针对＞6 000例严重细菌感染患者的分析表明，美罗培南在非脑膜炎感染患者中的癫痫症状发生率为0.07%；美罗培南在脑膜炎患者使用中癫痫发生率为8.43%，但与药物使用无关。Tanaka A等[3]对比了183例使用头孢吡肟和745例使用美罗培南的癫痫反应发生率，美罗培南组发现4例患者出现神经毒性表现，但4例患者的头颅MRI或颅脑CT均未见异常，癫痫反应发生率为0.54%，其中3例患者出现间歇性痉挛，1例患者出现肌阵挛。Yagi Y等[4]应用随机对照试验考察了干预对美罗培南的疗效和安全性的结果评估，结果发现547例患者使用美罗培南导致癫痫发生率为0.57%～ 0.97%不等。肖红丽[5]荟萃分析了美罗培南与亚胺培南治疗中、重度肺部感染的疗效与安全性，纳入的9项研究中，美罗培南中枢神经系统不良反应总计发生1例，占总不良反应发生率的5.0%。Munoz-Gomez S等[6]报道了 1例 100岁老年男性因排尿困难入院，入院时神志清楚、查体合作，尿液检出白细胞27个/HP，尿白细胞4+，初次给予美罗培南1 g，q12h，ivgtt，继而0.5 g，q12h，ivgtt，两天后患者出现躁动、意识不清，立即停用美罗培南，停药次日，患者神志恢复正常。经文献查阅，未见氨溴索、酚磺乙胺、蛇毒血凝酶、特布他林、布地奈德有类似癫痫反应报道。因此，考虑美罗培南导致癫痫反应的可能性最大。

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的不良反应因果关系判断标准[7]，判断可疑药物与癫痫反应的相关性：①患者住院治疗期间有引起癫痫不良反应的药物在使用。②该患者使用美罗培南共计4天后出现癫痫样反应，美罗培南与癫痫反应的出现有合理的时间关系。③出现癫痫反应次日继续使用美罗培南未再出现类似反应，考虑可能与使用地西泮有关。④出现癫痫反应后第2日停用美罗培南更换为其他抗菌药物后癫痫样反应未再发生，之后的监测中未再出现类似反应。⑤并用药品氨溴索、酚磺乙胺、蛇毒血凝酶、布地奈德和特布他林经文献查阅未见类似癫痫样反应报道。按不良反应评价标准中的5项因果关系判断，该患者符合4条，因此，美罗培南与癫痫反应的因果关系为很可能。

2.2出现癫痫反应次日继续使用美罗培南未出现类似反应的原因分析

可能原因有两点：①患者出现癫痫反应后予地西泮注射液50 mg，st泵入维持24小时控制症状。②地西泮[8]为苯二氮中枢神经系统抑制药，是治疗癫痫持续状态的首选药。主要在肝脏代谢，代谢为有药理活性的去甲地西泮、去甲羟地西泮，去甲地西泮的半衰期可达30～ 100小时，地西泮的半衰期为20～ 70小时，停药后血中仍含有若干活性代谢物，使药效持续数日至数周。因此，出现癫痫反应次日继续使用美罗培南未出现癫痫样反应。

2.3美罗培南引起癫痫样反应的发生机制

碳青霉烯类抗生素引起神经毒性的原因，主要由于其阻止γ-氨基丁酸（γ-GABA）与受体的结合，从而干扰γ-GABA的神经抑制作用，改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，导致癫痫发生的危险性增高[9-11]。Horiuchi M等[12]比较碳青霉烯类抗生素阻止放射性3H标记蝇蕈醇（muscimol）结合小鼠大脑皮质膜γ-GABA受体的能力，研究表明碳青霉烯类抗菌药物对3H与GABA受体结合力的阻断作用强弱为：多尼培南＜美罗培南＜帕罗培南＜亚胺培南，美罗培南可阻断49%的3H标记蝇蕈醇与小鼠大脑皮质膜γ-GABA受体结合。该项研究发现，静脉给予美罗培南的大鼠未出现脑电图异常，但出现身体抖动，证明美罗培南对中枢神经系统有影响。Lister PD[11]的研究结论与Horiuchi M等[12]相似，也表明碳青霉烯类药物对3H与GABA受体结合力的阻断作用与癫痫发生率成反比，其研究结果也证实碳青霉烯类的神经毒性强弱为多尼培南＜美罗培南＜亚胺培南。

2.4美罗培南导致癫痫反应的高危因素及防治建议

使用美罗培南导致癫痫样反应的高危因素[13]有：①肾功能减退：肾功能减退（尤其尿毒症）是药物所致神经毒性的最主要原因，因为美罗培南主要经肾脏排泄，肾功能减退时，药物排泄率下降，其血药浓度及脑膜渗透性增高；②中枢神经系统基础病变：以往有中枢神经系统损伤（如脑卒中、头外伤等）的患者，在美罗培南使用期间易诱发癫痫；③年龄小于7个月或大于60岁，低体质量。一项研究表明高剂量碳青霉烯类抗菌药物[14]也会使癫痫发病率增高。Yagi Y等[4]研究表明肌酐清除率小于50 m L/m in比肌酐清除率大于50 m L/m in的患者使用美罗培南更易发生癫痫。因此，为了更安全地应用美罗培南，减少药物不良反应，应注意以下几点：①严密监测肾功能，对肾功能不全患者用药剂量相应减少并适当延长给药间隔时间；②对有中枢神经系统疾病和癫痫发作史的患者，慎用或小剂量应用；③对老年人和全身情况差者，应减少用量并适当延长给药间隔时间[15-16]。

2.5药学监护

在使用美罗培南抗感染治疗前行肾功能和脑功能相关检查，并详细询问患者既往中枢神经系统病史和既往用药史，告知患者及家属对药物导致癫痫症状不良反应的认识，并告知患者及家属药物使用中密切观察患者言语举止、神志意识等异常反应。临床药师在患者使用美罗培南治疗期间除应密切关注患者言语举止、神志意识外，还应关注患者的四肢肌肉震颤情况、肾功能和脑电图情况。一旦出现癫痫反应，应积极寻找病因，停用可疑药物或改用其他神经毒性较小的药物，并针对神经毒性症状给予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。

3　结论

临床药师通过1例美罗培南致癫痫样反应的案例进行分析，以期临床对美罗培南使用的安全性引起重视。美罗培南尽管可用于脑膜炎患者的抗感染治疗，但不能忽视美罗培南导致癫痫的不良反应，尤其对于肾功能损害或合并有中枢神经系统功能基础疾病的患者，注意密切监测其用药前后的中枢神经系统反应，以便与原发疾病相鉴别，有助于明确不良反应与药物的相关性，及时采取相应的处理措施。

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A Case of Epileptic Reaction Caused by M eropenem

Zhang Liqiong1，Yang Bingsuo1，Sheng Changcheng2（1 The Second People’s Hospital of Qujing City，Yunnan Qujing 655000，China；2 The Pelple’s Hospital of Guizhou Province，Guizhou Guiyang 550000）

A patient w ith congenital pulmonary cyst complicated w ith respiratory failure was hospitalized and treated w ith meropenem（1 g，q8h）for anti-infection therapy.On the 4thday after treatment epileptic reaction occurred and was released after symptomatic treatment.It was unlikely caused by meropenem，while was possible to be related to the epileptic reaction.After withdrawal of meropenem and anti-infection therapy by ceftazidime combined w ith amikacin for 7 d，the patient was discharged because of the improvement of symptoms.

Meropenem；Adverse Reaction；Epileptic Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.11.012

盛长城，男，主管药师。主要从事临床药学工作。通讯作者E-mail：9921532@qq.com.

（2016-06-02）