初诊2型糖尿病患者血清Toll样受体4与血尿酸水平及肌酐清除率的关系①

张　超,郭晓闻

(1.佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003;2.黑龙江省宝泉岭管理局中心医院，黑龙江 鹤岗 154211)



初诊2型糖尿病患者血清Toll样受体4与血尿酸水平及肌酐清除率的关系①

张超1,郭晓闻2

(1.佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003;2.黑龙江省宝泉岭管理局中心医院，黑龙江 鹤岗 154211)

摘要：目的:初步探究初诊2型糖尿病患者Toll样受体4(TLR4)与血尿酸水平及肌酐清除率的关系。方法:选择新诊断的2型糖尿病患者102例(男性/女性：54/48),采用Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除率, 使用Pearson相关分析TLR4与血尿酸及肌酐清除率的关系，再进行多元逐步回归分析。结果:(1)高尿酸组肌酐、血尿酸、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平明显高于非高尿酸组(P< 0.05)；(2)患者血清TLR4与FPG(r=0.218；P<0.05)、血尿酸(r=0.302；P<0.05)呈正相关；血尿酸与体重(r=0.206；P<0.05)肌酐(r=0.46；P<0.05)、甘油三酯(r=0.481；P<0.05)、总胆固醇(r=0.242；P<0.05)呈正相关；与肌酐清除率(r=-0.246；P<0.05)呈负相关；(3)多元回归分析显示, 总胆固醇、血尿酸进入以TLR4为因变量的回归方程；年龄、总胆固醇、甘油三酯、血尿酸进入以肌酐清除率为因变量的回归方程。结论:2型糖尿病者血清TLR4水平与血尿酸呈显著正相关。血尿酸是TLR4的独立影响因素，可能参与了糖尿病肾病的发生、发展。

关键词：2型糖尿病；Toll样受体4；血尿酸；糖尿病肾病

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病性微小血管病变的特征性病变之一。多元醇通路活化、氧化应激、细胞炎性因子异常表达等是其发病机制的重要原因。已有研究证实[1],高血尿酸是肾功能损伤的独立危险因素；同时，血尿酸还参与了免疫炎性反应。本研究旨在初步探究新诊断2型糖尿病患者血尿酸、TLR4水平对肾脏肌酐清除率的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

2014-07~2015-04,佳木斯大学附属第一医院住院的2型糖尿病患者102例(男性/女性：54/48人)。入组标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准[2]；②年龄>20岁；③入组前未使用任何降血糖及降血脂的药物，入组时无严重急性感染及糖尿病急性并发症。入选者均排除痛风、肿瘤及服用促进血尿酸排泄及抑制尿酸合成药物者。高血尿酸水平标准[3]:男性血清尿酸水平> 420μmol/L,女性血清尿酸水平> 360μmol/L。

1.2研究方法

记录所有患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、家族史等一般资料。测量体质量(kg)、身高(cm)，计算体质量指数(BMI)。测血压(mmHg):安静状态下,使用台式血压计测量患者右上肢(肱动脉)血压,间隔10min重复测量,取2次平均值。所有受检者禁食10h于次日清晨空腹采集肘静脉血10mL，离心分离血清，用于测定空腹血糖、血脂、胰岛素、肝功能、肾功能、血尿酸等一般生化指标及TLR4水平(采用酶联免疫法测定)。

1.3统计学方法

2　结果

2.1两组临床资料比较

高尿酸组体质量肌酐、血尿酸、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平明显高于非高尿酸组(P<0.05)。见表1。

表1　不同血尿酸水平组观察指标比较±s)

组别n(男/女)BMI(kg/m2)AST(U/L)ALT(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)FPG(mmol/L)高尿酸组47(24/23)26.44±4.1226.53±9.0832.04±9.283.14±2.12*5.43±1.19*12.11±4.64正常尿酸组54(30/24)26.40±7.5823.72±8.2024.23±11.601.20±1.46*4.81±0.85*12.02±3.87

组别血尿酸umol/L收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)肌酐umol/L肌酐清除率mL/minHbA1c(%)TLR4(ng/mL)高尿酸组424.30±61.61*140.83±24.065.10±3.7265.25±26.68*125.93±58.8011.55±1.0335.76±3.21正常尿酸组224.64±56.93*137.87±21.146.33±4.5552.61±19.00*145.07±63.428.80±1.7036.68±3.88

注：*P<0.05，与高尿酸组进行比较。BMI=体质指数，AST=天门冬氨酸氨基转氨酶，ALT =丙氨酸氨基转氨酶，TG= 三酰甘油，TC=胆固醇，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，TLR4=TOLL样受体4。

2.2TLR4、血尿酸与其他因素Pearson相关分析

本研究患者血清TLR4与FPG(r=0.218；P<0.05)、血尿酸(r=0.302；P<0.05)呈正相关；血尿酸与体重(r=0.206；P<0.05)肌酐(r=0.46；P<0.05)、甘油三酯(r=0.481；P<0.05、总胆固醇(r=0.242；P<0.05)呈正相关；与肌酐清除率(r=-0.246；P<0.05)呈负相关。见表2。

表2　TLR4与其他因素的Pearson 相关分析

“-”表示无数据。

2.3TLR4、Ccr与观察指标的多元回归分析

以TLR4为因变量，年龄、BMI、肌酐、收缩压、舒张压、血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血尿酸、尿素、肌酐清除率为自变量, 进行多元逐步回归分析：总胆固醇、血尿酸进入回归方程。以肌酐清除率为因变量，年龄、BMI、肌酐、收缩压、舒张压、血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血尿酸、尿素、TLR4, 进行多元逐步回归分析：年龄、总胆固醇、甘油三酯、血尿酸进入回归方程。

表3　多元回归分析TLR4、肌酐清除率的影响因素

自变量(Ccr)β(非标准化系数)SE(标准误差)β'(标准化系数)tP常数项179.92246.268-3.8890.000年龄-1.9320.224-0.430-8.6270.000肌酐-1.7020.203-0.652-8.3980.000总胆固醇23.0668.3440.3972.7640.007甘油三酯-11.993.869-0.364-3.1000.003血尿酸-0.0120.034-0.023-0.3390.022

“-”表示无数据；Ccr=肌酐清除率；TLR4=TOLL样受体4。

3　讨论

高血尿酸(Seurm uric acid，SUA)水平引起尿酸盐 (monosodium urate, MSU) 形成并沉积于组织或器官中而导致痛风。除此之外，血尿酸还参与了冠心病、高血压、胰岛素抵抗(IR)、血脂异常等病理过程[4]。高血尿酸是糖尿病慢性并发症的独立危险因素，与IR及糖尿病肾病的进展有关[5]。Toll样受体家族(TLRs)[6]是一类免疫性受体，通过病原相关分子模式参与了炎症、免疫细胞的分化及免疫应答过程，其信号通路可以促使血管平滑肌细胞释放趋化及促炎细胞因子。体外研究已经证实[7]，TLR4的高表达及较强活性参与高糖诱导的糖尿病肾病。本研究结果表明，患者血清TLR4与血尿酸(r=0.302；P<0.05)呈正相关；而血尿酸与肌酐清除率(r=-0.246；P<0.05)呈负相关。多元回归分析显示：血尿酸是影响Ccr的重要因素，而血尿酸是初诊T2DMB患者血清TLR4的独立影响因素，这表明血尿酸可能通过影响TLR4的水平参与DN的病理过程。有研究报道，新诊断2型糖尿病血尿酸水平的降低与患者早期肾小球滤过率升高有关[8]。但本组研究患者中仍有较多人数的血尿酸处于较高浓度。这提示，虽然较高的肾小球滤过率可以加速血尿酸的排泄，但有时却难以代偿基础代谢紊乱导致的高尿酸水平。综上所述，在新诊断T2DM患者中，血尿酸是血清TLR4的独立影响因素，可能通过影响TLR4的水平参与DN的病理过程。对T2DMB患者高血尿酸水平进行干预，可能是预防DN的有效途径。

参考文献：

[1] Salupere R.Inflammatory bowel disease in Estonia: a prospective epidemiologic study 1993-1998[J].World J Gastroenterol，2001，7(5):387-388

[2]葛均波，徐永健.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013:741

[3] National Kidney.Foundation Practice Guidelines for Chronic Kid-ney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification [J].Ann Intern Med, 2003, 139:137-147

[4] 张代民,张莹.高血压和糖尿病患者血尿酸与血脂变化的意义[J]. 实用医药杂志,2004,21(4):298-301

[5]张超，潘佳秋，郭晓闻.新诊断男女性2型糖尿病患者血清Toll样受体4水平变化及影响因素[J].黑龙江医药科学，2015,38(5):6-8

[6] Konner AC,Bruning JC.Toll-like receptors:linking inflammation to metabolism[J].Trends Endocrinol Metab，2011，22(1):16-23

[7] Kaur H，Chien A，Jialal I． Hyperglycemia induces Toll like receptor4 expression and activity in mouse mesangial cells: relevance to diabetic nephropathy[J]． Am J Physiol Renal Physiol，2012，303(8):1145-1150

The relationship between the level of serum toll-like receptor 4

and serum uric acid with the creatinine clearance rate

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1008-0104(2015)06-0022-02

基金项目：①黑龙江省卫生厅科研项目，编号:2012-177。

作者简介：张超(1975～)女，黑龙江佳木斯人，硕士，副主任医师。

通讯作者：郭晓闻(1985～)男，黑龙江宝泉岭人，医师。E-mail:：2606096988@qq.com。

(收稿日期：2015-06-27)

in patients with newly diagnosed type 2 diabetes
ZHANGChao1,GUOXiao-wen2
(1. The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003, China; 2.The Center Hospital of BaoQuanLing Administration，Hegang 154211,China)

Abstract:Objective: To explore the relationship of serum uric acid level and Toll-like receptor 4 with creatinine clearance rate in patients with type 2 diabetic. Methods:102 patients with type 2 diabetes in the first affiliated hospital of Jiamusi University were selected. Creatinine clearance rate was estimated by Cockcroft-Gault equation. The relationship between TLR4，serum uric acid and creatinine clearance rate analyzed by Pearson correlation analysis and multiple stepwise regression analysis. Results:① Serum uric acid, total cholesterol (TC), triglyceride (TG) levels were significantly higher in the high uric acid group than those in the non high uric acid group.②Single-factor correlation analysis showed that TLR4 was positively correlated with FPG，SUA(P<0.05). Weight，Creatinine，TG，TC were positively correlated with SUA (P<0.05).And SUA was negatively correlated with Ccr(P<0.05). ③Multivariate regression analysis showed that total cholesterol, serum uric acid entered the regression equation with TLR4 as the dependent variable and Age. Total cholesterol, triglyceride, serum uric acid entered the regression equation with the creatinine clearance rate as the dependent variable. Conclusion: The level of serum TLR4 in patients with type 2 diabetes mellitus was significantly positive correlated with serum uric acid. Serum uric acid is an independent factor of TLR4, which may be involved in the occurrence and development of diabetic nephropathy.

Key words:type 2；diabetes；toll-like receptor 4；Serum uric acid；creatinine clearance rate；DN