HO-1抗衰老作用研究进展

汤珊珊 张治芬 刘文华 张红艳 邓妙

HO-1抗衰老作用研究进展

汤珊珊 张治芬 刘文华 张红艳 邓妙

血红素加氧酶（hemeoxygenase，HO）属于微粒体酶，在血红素代谢过程中将血红素分解为胆绿素、铁（Fe2+）和一氧化碳（CO）[1]。迄今为止发现的HO有3种不同的亚型，分别为HO-1、HO-2、HO-3。HO-1是分子量为32kDa的微粒体蛋白，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如脾脏、肝脏、骨髓中，其他组织中HO-1表达量很低[2]。体内外多种因素可以促进HO-1的表达，如细胞因子、紫外线、脂多糖、过氧化氢等。氧化应激是组织损伤和机体衰老的主要机制之一。研究发现在氧化应激过程中，应激蛋白表达增加可抑制多种疾病的发生、发展过程，从而延缓机体衰老。近来研究提示HO-1作为一种应激蛋白，除参与血红素代谢外，还广泛参与体内抗炎、抗氧化过程，在心血管和神经系统作用中尤为明显。本文主要对HO-1对心血管和神经系统保护作用的研究进展进行综述，介绍其抗衰老机制。

1 HO-1的心血管系统保护作用

1.1 动脉粥样硬化 炎症及脂质氧化物与动脉粥样硬化病理过程息息相关。研究表明敲除HO-1的小鼠血浆中脂质氧化程度明显加重，腹主动脉斑块出现明显的巨噬细胞浸润及脂质堆积现象。而诱导HO-1表达可改善氧化型低密度脂蛋白引起的泡沫细胞聚集状况[3]。在动脉斑块形成后，诱导HO-1表达可使家兔心血管内膜厚度及内膜/中膜厚度比显著降低[4]，也提高了动脉粥样硬化斑块的稳定性[5]；抑制HO-1表达则增加血管内膜厚度[4]。通过观察冠心病患者，Hang等[6]发现激活HO-1可下调血管壁黏附分子表达，降低炎症细胞聚集及黏附。综上所述，上调HO-1蛋白的表达可抑制冠状动脉粥样硬化的发病进程。

1.2 心肌缺血损伤性疾病 Kusmic等[7]发现增加大鼠HO-1表达可显著降低心肌缺血后死亡率、心肌梗死面积。转染并高表达HO-1的小鼠心肌呈现出高水平表达的生长因子，低程度的心室重构及心肌梗死面积[8]。在缺血-再灌注动物模型中HO-1也有类似的保护作用。毁坏心肌HO-1结构后，大鼠体内肌酸激酶释放量增加、心肌梗死面积扩大，左心室功能恢复减慢，表明HO-1表达下降会使缺血-再灌注损伤程度增加。但若给予HO-1预处理则可逆转以上实验结果[9]。Melo等[10]通过将携带HO-1的腺相关病毒组合体导入小鼠心肌细胞，模拟缺血-再灌注小鼠模型。观察发现小鼠缺血心肌的梗死面积相对局限，心肌细胞凋亡及心功能减退在一定程度上被抑制，提示HO-1可作为心肌缺血-再灌注的治疗策略之一。

1.3 高血压 1996年Johnson等[11]第一次在大鼠实验中发现HO系统具有降压功能。通过观察自发性高血压大鼠的血管结构，发现血管内皮功能紊乱、平滑肌细胞增殖、HO-1表达增加，提示HO-1可能参与了降压过程。后续实验发现敲除HO-1大鼠易呈现更高的血压[12]。HO-1不仅可通过HO-脂联素-心钠肽系统减缓肾脏纤维化进程，减少尿蛋白产生，降低肾性高血压[13]，也可通过降低血管氧化水平，改善血管收缩性，参与降低糖尿病性高血压[14]。HO-1还可通过抑制血管紧张素Ⅱ参与降压过程[15]。此外高血压使内皮组织超氧化物堆积，NO生物利用度降低，HO-1的代谢产物CO可代偿性产生类似NO的扩张血管作用从而参与降压过程。

2 HO-1的神经系统保护作用

2.1 帕金森病 帕金森病的主要病理特征为黑质中多巴胺能神经元数量减少及路易小体的积聚。这些投射到纹状体神经元的减少引起基底神经节神经回路活性的改变，进而出现一系列神经躯体症状。线粒体氧化呼吸链复合体Ⅰ、多巴胺能神经元及小胶质细胞释放的活性氧参与帕金森病的病理过程。实验发现，上调HO-1表达可对抗复合体Ⅰ激活氧自由基的作用进而降低多巴胺能神经元氧化水平及细胞死亡数目[16]。HO-1表达下降则加剧路易小体堆积及神经元死亡程度，加重帕金森病病情进展[17]。也有实验表明腺病毒转导HO-1高表达的大鼠黑质中多巴胺能神经元前炎症因子减少，脑源性神经营养因子及胶质细胞衍生的神经营养因子增加，并具抗1-甲基-4苯基吡啶离子毒性作用，保护神经[18]。

大样本数据表明，HO-1启动子序列（-413）中TT基因型人群比AA基因型人群有更高的帕金森病发生率，而TT基因型人群HO-1表达水平偏低[19]。故推测低水平HO-1更易增加帕金森病发病风险。尽管少数研究者认为大脑中HO-1具有神经毒性作用，但大多数国内外研究仍认为HO-1在帕金森病患者中起保护神经的作用[20]。

2.2 阿尔兹海默病 氧化应激是阿尔兹海默病早期病理过程的重要影响因子之一，且加剧β样淀粉积聚过程。阿尔兹海默病患者大脑星形胶质细胞及神经元中HO-1高表达，特别是在老年斑块、缠结的神经元纤维中[21]。动物实验发现通过外界干预上调HO-1表达，可减少大鼠海马细胞死亡数目，减少β样淀粉沉积造成的神经毒性[22]，且发现HO-1表达量与β样淀粉量相关，这些提示HO-1可缓冲β样淀粉积聚导致的氧化应激，提高海马神经元生存率，改善海马认知功能。大样本人群调查也发现，HO-1启动子序列（-413）TT基因型人群比AA基因型的阿尔兹海默病发病率高6.5倍。与AA基因型相比，TT基因型HO-1表达水平更低。故HO-1是保护阿尔兹海默病对抗氧化应激及β淀粉样积聚的重要蛋白分子，可作为治疗该疾病靶点之一。

目前也有学者发现激活HO-1后神经元及海马功能受损害，原因可能系激活HO-1的过程中，Tau蛋白磷酸化破坏了HO-1结构，导致HO-1失去抗β样淀粉积聚保护神经功能[23]；也可能是HO-1高表达后造成其分解产物Fe2+过度沉积所致的神经元损伤[24]。但其中的机制仍未完全明确，需要更多实验证实。

2.3 脑缺血损伤性疾病 研究表明大脑中HO-1及其产物胆绿素、CO均有抗氧化特性，可以清除脑缺血后产生的一系列细胞毒性物质，HO-1被认为是脑缺血氧化损伤后机体产生的适应性反应。对梗死大脑内皮细胞观察发现，不仅HO-1具抗氧化抗神经毒性作用，其代谢产物胆绿素、CO均可对抗缺血后的氧化损伤，且这3者之间存在交互作用[25],共同保护大脑内皮功能。目前治疗缺血性损伤的主要方法是再灌注治疗，但再灌注可能带来更为广泛的神经损伤，包括运动障碍、自主神经功能紊乱、癫痫、记忆和注意力障碍[26]。动物实验发现HO-1通过激活BDNF-PI3K/AKT信号通路，显著提高缺血-再灌注后脑皮质血流灌注量及海马椎体神经元的存活率[28]，减轻脑梗死面积及脑水肿程度[29]。大量研究证实许多药物可以通过上调HO-1的表达水平改善脑缺血后神经元的损伤，而HO-1被敲除后则药物失去保护神经元的作用[30]。因此HO-1在急性脑缺血损伤和缺血-再灌注过程中通过保护神经功能延缓疾病进展，进而延缓衰老。

3 HO-1在其他组织中的保护作用

HO-1不仅在心血管和神经系统发挥保护作用，在肺部、视网膜等其他组织中也有重要功能。在急性肺损伤小鼠模型中，诱导的HO-1通过减少TNF-α、IL-6等促炎因子表达，减少肺损伤程度[30]。在HO-1对大鼠视网膜作用的实验中发现，大鼠视神经损伤后，促进HO-1表达可提高视神经节细胞存活率，改善缺血后再灌注视网膜损伤程度，保护视网膜功能[31]。

4 展望

机体衰老是一个复杂的生理过程，涉及一系列信号途径及氧化蛋白。HO-1作为抗氧化应激蛋白，参与机体多个系统的抗氧化作用。大量研究证实在动脉粥样硬化、心肌缺血损伤性疾病、高血压等心血管系统疾病和阿尔兹海默病、帕金森病、脑缺血损伤性疾病等神经系统疾病中HO-1的抗氧化作用更为明显。因此，HO-1靶向治疗有望成为今后缓解多种心血管及神经系统疾病，延缓机体衰老的策略之一。目前已有学者提出多种信号途径参与调节HO-1表达，如MAPK、PI3K/AKT等[2]，但更多的机制仍有待于进一步研究。

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2015-08-07）

（本文编辑：李媚）

国家卫生和计划生育委员会科研基金课题（WKJ2013-2-024）；杭州市医药卫生科技计划重点项目（2011Z003）；杭州市科技发展计划项目（20120533Q04）；杭州市科技局重点项目（20142013A058）；浙江省科技厅重大科技专项重点项目（2014C03044-1）

310006 南京医科大学附属杭州医院妇产科

张治芬，E-mail：Zhangzf@zju.edu.cn