麻风与结核一样存在带菌免疫现象

金广杰 张连华

麻风与结核一样存在带菌免疫现象

金广杰 张连华

带菌免疫是指机体对病原体的免疫力依赖于病原体存在的一种免疫状态。已经证实结核存在带菌免疫现象。本文试从结核的带菌免疫现象和已有麻风参考文献推断麻风带菌免疫现象的存在，为麻风研究提供新的思路。

麻风； 带菌免疫

麻风杆菌和结核杆菌同属分枝杆菌属，两者均是细胞内寄生菌。一般细菌感染后，机体对该菌的免疫力持续存在，主要依靠T记忆细胞维持功能。但结核杆菌和麻风杆菌感染后免疫力与一般细菌感染不完全相同。麻风和结核杆菌属于带菌免疫。由于细胞内感染细菌的抗原性较低，当病原菌不存在时，免疫反应水平就会很低，以致不能防止该病原体的再次感染。只有在感染状态下，机体对该病原体才有免疫力。带菌免疫的特点是在宿主体内与病原体(寄生虫及细胞内感染菌)的感染同时并存的一种免疫，当宿主体内保持一定量的病原体时，机体对同种病原体有防止重复感染的能力，如果病原体消失，机体又恢复到易感状态。实验证实结核杆菌感染引起的结核存在带菌免疫现象。根据以往的临床经验，麻风可能也存在带菌免疫现象。本综述试从结核的带菌免疫现象和已有麻风参考文献推断麻风带菌免疫现象的存在，并推荐几种证实麻风带菌免疫的实验方法。

1 有关结核的带菌免疫信息

1890年Koch观察到，给未感染的豚鼠接种一定量的结核菌，约10～14天后，注射局部发生红肿，逐渐形成溃疡，不愈合，最终豚鼠因结核分枝杆菌播散到全身而死亡，表明豚鼠对结核菌无免疫力。如将同量结核菌注入3～6周前已受少量结核菌感染且结核菌素皮肤试验阳转的豚鼠体内，则所发生的反应明显不同。注射2～3天后，局部出现组织红肿，形成表浅溃疡，继之较快愈合，无淋巴结肿大，无播散和死亡。这种溃疡较快愈合、引流淋巴结无肿大及结核杆菌无播散，均为豚鼠对结核菌已具有免疫力的结果。机体对结核菌再感染与初感染所表现出不同反应的现象，称Koch现象。Koch现象验证了结核菌免疫现象的存在。随后很多研究也证明了结核带菌免疫现象的存在。如BCG疫苗接种可有效降低儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核的发病。Trunz等[1]报道给婴儿使用的1.0050亿份BCG疫苗，在第一个5年观察期内阻止了29 729例结核性脑膜炎的发病，相当于每3435份疫苗阻止1例结核性脑膜炎的发生，并且阻止了11 486例粟粒性结核的发生，相当于每9314份疫苗阻止1例粟粒型结核的发生。该报道显示BCG疫苗的保护期长达5年以上，与结核的带菌免疫有关。

如结核的复发。结核的复发与治疗管理方式、不同的宿主情况等有关[2-4]。同时，结核复发的平均时间也有一定的规律性。Sonnenberg等[5]报道6个月以内及6个月以后再次发生的结核中，复发分别占93%和48%。Picon等[6]报道大约40%病例复发出现在最初的12个月以内。刘楚浓等[7]报道判愈后最早出现复发病例是第3个月，占0.89%，判愈后复发最多是在1年之内，占47.11%，复发时间差异有显著统计学意义(χ2＝978.08，P＜0.01)。高三友等[8]报道81.7%的病例在短程督导化疗后随访第1年内发生，随访第2年内发生的占13.3%，随访第3年内发生的占5.0%，有显著性差异(χ2＝899.08，P＜0.01)；治疗前排菌1+、2+、3+、4+的患者复发率分别为3.0%、3.0%、3.2%和3.4%，无显著性差异(χ2＝0.11，P＞0.05)；治疗后2、3个月及以后痰菌阴转的患者复发率分别是2.1%、4.2%和8.8%，统计学检验差异有非常显著性意义(χ2总＝375.73，P＜0.01)。以上报道提示涂阳治愈患者是在痰菌检查阴转后复发，复发的高发期可能在1年之内，不管是体内残存菌或耐药菌繁殖或外界结核杆菌感染导致的复发，其发病都是发生在结核完成疗程治愈之后，这可能与结核的带菌免疫也有关系，因为涂阳的治愈患者仍需要一段时间来排除体内被化疗杀灭的菌。

2 目前麻风的带菌免疫信息

目前专门研究麻风带菌免疫现象的文献不多，作者只能依据现有的文献来分析关于麻风带菌免疫现象。

2.1 实验室的信息 有文献报道死麻风菌能诱发小鼠和豚鼠的迟发性超敏反应。小鼠和犰狳模型都证实死麻风菌的接种能抑制麻风菌的繁殖。一般人认为瘤型麻风对麻风杆菌没有免疫力。但是有报道，麻风菌素原呈阴性的患者，在注射加热杀死的麻风菌和BCG，注射部位变为能清除麻风菌，并形成结核样肉芽肿，临床症状也有好转。

2.2 临床试验的信息 在一些麻风菌素阴性的LL患者接种死麻风杆菌加活BCG后可发生麻风菌素反应阳转，阳转率达到83.3%[9]。Sharma等[10]报道在72例麻风菌素反应为阴性的家庭密切接触者中接种w分枝杆菌疫苗，第一、二、三针后麻风菌素反应转为阳性的分别累计有53例(73.6%)、63例(87.5%)、67例(93.1%)；在93例注射了w分枝杆菌疫苗的麻风菌素反应阴性的家庭密切接触者中有5例新发麻风病例，占 5.38%，这个比例远低于 Dharmendra和Chaudhary研究未接种w分枝杆菌的麻风菌素阴性反应家庭密切接触者所得出的发病率，分别是14.1%和29.0%，说明接种w分枝杆菌疫苗对于家庭密切接触者具有潜在的保护作用。

Esquenazi等[11]报道随访的64例多菌型麻风患者中，24例患者未经治疗，25例患者正在治疗中(治疗时间2～15个月不等)，15例患者曾经接受过10～30年的DDS单疗，并已终止治疗1～6年不等(属于疗后组)，所有未经治疗和正在治疗的患者麻风菌素反应阴性，而曾经接受过DDS单疗的疗后组患者中有4例患者麻风菌素反应阳性(所有DDS单疗组患者治疗前麻风菌素反应阴性)；同样，在淋巴细胞刺激试验中，接受过DDS单疗的疗后组患者对麻风杆菌(作为抗原)不产生反应的人数远远低于未经治疗组和正在治疗组(P＜0.05)，疗后组53.4%对麻风杆菌不产生反应，而未经治疗组和正在治疗组分别是95.8%和92%。

Mehra等报道，在淋巴细胞转化试验中，未经治疗的瘤型麻风对植物凝集素的反应减弱，而经DDS治疗的则反应增强。

卡介苗(BCG)是一种减毒的非致病性牛结核分枝杆菌。主要用于预防结核。BCG的接种也是带菌免疫很好的例子。WHO在缅甸、乌干达、新几内亚和南印度开展了设计良好的大规模BCG接种预防麻风的试验。发现在乌干达经8年随访，人群抗麻风的保护率达到80%，在新几内亚以及南印度保护率为44%和30%。并发现各地抗麻风的保护率有差别，这种差别与接种的剂量密切相关。接种0.1 mg的BCG比接种0.01 mg的BCG抗麻风保护率高。普通猕猴接种BCG后发生组织病理学上的麻风减少了70%，并延缓和改善了临床症状；接种BCG外加低剂量的热灭活麻风杆菌以及BCG外加高剂量的热灭活麻风杆菌减少麻风的发生分别达89%和78%，提示麻风病带菌免疫给动物或人类带来的麻风免疫力。

2.3 现场复发病人的信息 另外关于麻风的复发研究，有一个独特的现象，即停药短期内在细菌没有阴转前很少有麻风患者的复发。绝大多数文献报道麻风的复发都是在细菌阴转后的复发。理论上，无论是DDS单疗后的复发，还是联合化疗后的复发，只要患者停药，病人就有可能再感染或体内休眠菌复活导致复发，特别是在麻风高流行，再感染发病的可能性是很大的。但是现实中，麻风的复发绝大多数都是在细菌阴转后复发。复发发生在停药后4～5年甚至更长时间以后。沈建平等[12]报道全国1949-1998年累计复发患者12 403例，累计复发率为3.28%，其中联合化疗患者治愈-复发间隔期平均为34.76～54.47个月。印度学者Kar等[13]报道28例麻风患者在停止联合化疗后3个月～22年复发，其中5例停药3～6个月后复发，13例8～30个月后复发，4例3～10年后复发，6例15～22年后复发。Jamet等[14]报道35例多菌型麻风患者在经过2年联合化疗后，有7例复发，复发的平均潜伏期是(62.7±18.7)个月，总的复发率是20%，比2年半前获得的数据显著增高，说明麻风的复发通常在晚期，至少在停止联合化疗后的(5±2)年。李桓英等[15]报道随访的8307例麻风患者中，多菌型麻风的平均复发率是0.15/1000人年，复发的5例出现在停止联合化疗后4～7年，少菌型是0.55/ 1000人年，复发的5例出现在停止联合化疗后4～5年。在众多的复发文献中，完成规则化疗后多菌型患者的复发几乎都是细菌阴转后的晚期复发，细菌阴转之前的复发很少有报道，提示患者在细菌阴转后丧失了对麻风杆菌的免疫力，在其体内持久菌复活或再感染外界麻风杆菌后导致复发。

上述实验室、临床试验以及复发病人的研究信息表明，接种卡介苗或死麻风菌的动物或患者以及麻风患者完成治疗后体内死菌没有清除前的个体，由于体内存在麻风菌抗原导致机体存在着一种带菌免疫现象，这种带菌免疫现象使机体保持着对麻风杆菌一定程度上的免疫力，即麻风患者存在着带菌免疫现象。

3 麻风带菌免疫研究的展望

研究麻风带菌免疫现象，将为今后麻风的防治带来指导意义。比如在带菌免疫阶段，我们可以忽略对病人的复发监测，主要精力放在控制麻风反应和新发现病人方面。基于此，我们设想今后在该领域应开展以下相关研究。

3.1 带菌免疫的阈值研究 麻风病人的细菌阴转，并不意味着患者体内完全无菌，只是光镜或实验技术手段还达不到检出细菌的灵敏度，另外极少数病人的复发也可能发生在细菌仍然阳性的阶段。这就提出了个体带菌免疫的阈值差异问题。要达到多少菌量，才能激发有效的带菌免疫状态，尚需进一步研究。有实验证明小鼠和犰狳模型接种死麻风菌能抑制麻风菌的繁殖。如可将麻风杆菌接种一组裸鼠，待麻风菌大量繁殖后给予利福平杀灭，然后再接种不同数量的活麻风菌，同时将同样量级的活麻风菌接种另一组同数量从未感染过麻风杆菌的正常裸鼠，观察两组裸鼠的麻风杆菌生长情况，以观察裸鼠带菌免疫对活菌繁殖的影响。裸鼠的免疫力极低，其保护能力不易显现，体外实验与体内又有一定差异，在开展研究时应注意。

从带菌免疫角度考虑，设想细菌阴转和未阴转病人的血清中细胞和细胞因子的种类和水平可能是不同的，在测知的基础上可通过建立麻风杆菌单核细胞肉芽肿模型，分别加上细菌没有阴转和已经阴转的瘤型患者的血清一起培养，观察麻风肉芽肿形成过程和细胞因子分泌的差别，可能有助于分析带菌免疫现象。

3.2 寻找能有效激活机体免疫系统的候选疫苗 经过体外单核细胞培养的肉芽肿模型，如斑马鱼模型，已经发现与许多分枝杆菌比较，海鱼分枝刺激能够刺激肉芽肿产生更多的活性细胞因子，有望成为麻风候选疫苗。用于麻风高流行区麻风密切接触者的预防接种。

3.3 降低人群发生有效麻风带菌免疫的阈值 尝试寻找提高免疫力的药物、免疫佐剂、加工或修饰更具免疫优势的麻风抗原。

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(收稿:2015-11-20 修回:2016-05-07)

Does leprosy have the infection immunity as tuberculosis

JINGuangjie，ZHANG Lianhua.

Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention，Nanjing 210009，China

Corresponding author:JIN Guangjie，E-mail:jinguangjie0@163.com

Infection immunity refers to a immune state in which the body's immunity against pathogens depends on persisting pathogens.It has been proved that infection immunity exists in tuberculosis.This review tries to deduce the existing of infection immunity in leprosy from infection immunity of tuberculosis and published papers about leprosy to prove the infection immunity of leprosy in order to provide a new idea for leprosy research.

leprosy；infection immunity

江苏省疾病预防控制中心，江苏南京，210009