血管性痴呆的超微病理学研究进展

李红兵，谭子虎



血管性痴呆的超微病理学研究进展

李红兵1，2，谭子虎3

随着人口老龄化，血管性痴呆具有发病率高，起病隐袭的特点，严重影响着老年人的生活质量。而本病同时具有可防可控的特点。同时，新的代谢显像技术及超微病理学的发展，为深入研究本病提供了新的思路和新的思考，鉴于此，本文从国内外最新文献对本病的超微病理学进行综述，为临床研究提供借鉴。

血管性痴呆；超微病理学；神经递质；认知功能障碍

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是继阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)之后痴呆的第二常见原因，是迄今唯一可以预防的痴呆类型，早期防治意义重大[1]。主要表现为除神经系统定位损害的症状和体征外，还有执行能力、定向力、近记忆力、计算力、语言、视空间技能、情感、人格和抽象判断力等认知功能受损[2]。并严重影响病人日常生活、工作、社会交往。鉴于VaD与AD在病理方面有较多的重合及相互影响[3]，血管损伤常常伴随或加重神经变性性疾病，Hachinski等[4]提出了血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)。VCI指脑血管或血管性因素导致脑组织损伤而引起的认知功能下降，从早期的认知缺陷到严重而广泛的痴呆样综合征。为早期痴呆的防治提供了理论依据。

1　病　因

①脑血流量减少。一般来讲VaD病人出现临床症状和体征时，脑血流量的降低至少已有2年以上；②微循环功能障碍：功能性分流增多，使脑实质得不到充分的灌注；③脑组织摄氧分数降低，包括血液酸碱度，血液流变学异常，血液成分的改变均可影响脑组织摄氧效率。

2　神经递质的改变

2.1乙酰胆碱能系统(Ach)乙酰胆碱在人的记忆与认知功能中起着重要作用。已经证实无论是AD还是VaD，胆碱能神经元均有减少，而且无论是AD还是VaD海马部位的乙酰胆碱合成酶(胆碱乙酰化酶 ChAT)均有明显降低。

2.2兴奋性氨基酸(EAA)大量动物实验证实：脑缺血时兴奋性氨基酸(NMDA、CLU)增多，造成神经细胞病理性钙超载，导致神经元死亡或凋亡，对神经细胞起到毒害作用。

3　血管性痴呆分类

神经放射学研究显示：血管性痴呆与血管病变部位、病变血管类型有密切关系。脑小血管病导致广泛脑白质疏松及腔隙性脑梗死(基底神经节或额叶白质)；大血管病变导致单一关键部位的梗死或多发梗死；也可能无明显梗死的大脑低灌注，脑内缺血，或基因决定的脑内动脉病[5]。以上均可导致血管性痴呆。颞叶与血管性认知功能障碍明确相关，目前还发现脑白质病变、脑内微出血、腔隙性脑梗死、脑容量减少、脑超微结构改变与血管性认知功能障碍相关[6]。临床上一般分以下几种类型。

3.1多灶梗死性痴呆是由于多发的较大动脉梗死引起，为血管性痴呆中最常见的类型。是否发生痴呆与脑梗死的数目、大小、部位有关，绝大多数病人为双侧大脑中动脉供血区的多发性梗死。

3.2关键部位梗死性痴呆为发生在重要部位的脑梗死引起。一般认为，当脑梗死破坏了50 g～100 g重要部位的脑组织时即可出现痴呆。梗死多发生在颞叶、乳头体、丘脑、顶叶角回等与记忆、认知功能有关的部位。

3.3多发腔隙性脑梗死(腔隙状态)性痴呆腔隙性脑梗死是指大脑深部较小的梗死灶(直径2 mm～15 mm)，主要位于基底节、内囊、丘脑，是由于脑内大动脉(大脑前、中、后动脉)的深穿支闭塞引起。由于多次、反复发生较轻微的脑部损伤累积而造成慢性脑功能衰退，导致痴呆。

3.4出血性脑卒中引起的痴呆包括慢性硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、重要部位的脑出血等。

3.5皮层下动脉硬化性脑病(Binswanger’s病)1894年Binswanger首先描述，指由于长期高血压、动脉硬化、慢性脑缺血导致大脑半球皮层下及脑室旁白质髓鞘脱失，尤其以颞叶、顶叶、枕叶最为明显。多在50岁以后起病，隐袭性起病，进行性加重的智力减退，由于常伴随有腔隙性脑梗死而可以有卒中史。影像学上表现为双侧侧脑室旁，以前角及侧脑室三角区最为明显的、基本上对称的异常信号(CT低密度、MRI长T1长T2)，常伴有脑萎缩和多发性腔隙性脑梗死。

3.6双侧分水岭脑梗死(边缘区脑梗死 Boundary infarction)主要发生在大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)和MCA、大脑后动脉(PCA)供血区域的交界带。发病原因多为在颈动脉狭窄或闭塞的基础上伴有全身性低血压导致的脑部低灌注。

4　超微结构的改变

4.1神经元超微结构改变在缺血时，神经元可发生以下较明显的改变：①尼氏体溶解，为急性可逆性改变，包括周围和中央尼氏体溶解，电镜下，尼氏体溶解早期可见粗面内质网扩张，脱颗粒，严重时核周粗面内质网消失，可伴致密小体。②胞体及其他细胞器，缺血早期胞体轻度缩小，胞膜与周围分界清楚，胞质不含尼氏体，胞核固缩，核仁消失。电镜下，胞质电子密度增加，有少数肿胀的线粒体，可辨认出残余的嵴，有不同程度的游离核糖体和呈玫瑰花型核糖体的聚集。粗面内质网和高尔基复合体扩张。核周见空泡形成。进一步发展，核的电子密度明显增加，核仁不清楚，滑面内质网与粗面内质网不同程度的扩张，可有残余肿胀的线粒体，最后，细胞质呈均匀嗜伊红性，核固缩呈三角形，核及胞质的电子密度降低，核膜两层由颗粒样物分开，核膜破裂，核内容物溢出[7]。孙洁芸等[8]通过结扎大鼠双侧颈总动脉造成血管性痴呆后发现模型组大鼠海马CA1区神经元数量均显著减少(P=0.000)，其中术后14 d组海马CA1区神经元最少，超微结构显示神经元变性，核固缩，而后随着脑血流的恢复，海马神经元数量逐渐增加，神经元损伤有所改善。表明在慢性脑血流灌注不足早期，海马神经元损伤是可逆的。吕佩源等[9]通过结扎小鼠双侧颈总动脉造成反复缺血-再灌注观察血管性痴呆小鼠发现海马神经元核肿胀、有局部凹陷现象；核周体细胞器明显减少，多聚核糖体稀散；仅残留受到破坏的高尔基体和粗面内质网、线粒体变性、髓鞘层裂；轴突中神经微管结构模糊.神经毡中可见树突和轴突不同程度水肿，尤其是树突呈现极度扩张形成不规则的“气球”，其中含有许多大小不等的薄膜空泡，突触数量显著减少，可见穿孔和异形的突触；有的突触小泡破裂，呈片状均质化。

王玉良等[10]通过较长时间观察发现，痴呆大鼠海马CA1区锥体细胞数量减少，细胞变性坏死，细胞明显水肿，排列紊乱；细胞核体积变小，深染，呈核固缩表现，顶树突缩短，排列紊乱。1个月可见胶质细胞明显增生，2个月以后胶质细胞明显增生形成结节，呈现海马硬化表征。电镜下可见神经细胞及神经末梢水肿、胞浆内有色素沉积、细胞膜断裂、核染色质边集、细胞核溶解、核周隙增宽，线粒体肿胀，嵴紊乱断裂，破坏严重。随造模时间的延长，病理改变逐渐加重。表明血管性痴呆发生和发展中海马CA1区锥体细胞严重脱失，神经元变性坏死，超微结构受损，并逐渐加重。

4.2突触的改变针对痴呆病人记忆力减退，Han等[11]确定影响记忆储存的关键蛋白为环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)，可调节突触可塑性相关的基因转录。CREB蛋白是CREB 基因的产物，可进一步激活晚期效应基因的表达，是长期调节突触功能所必需的蛋白质，是记忆形成后巩固过程的重要因素。为本病病人记忆恢复提供了治疗的靶点[12]。缺血/氧引起兴奋性的毒性作用，导致神经元的变性，不能为突触提供物质及突触联系的靶点，失去正常突触联系的神经元启动程序性的自杀机制(凋亡)[13]。因此，缺血中神经元既有死亡，也有凋亡。通过研究二氧化氮(NO2)与血管性痴呆作用发现[14]：突触的结构标记物突触囊泡蛋白和突触后密度蛋白95均表达减少，同时与突触可塑性有关的介导长时相增强的关键蛋白也受抑制，在健康大鼠中通过诱导兴奋性毒性，中风大鼠中通过削弱突触可塑性来增加血管性痴呆风险。

4.3血脑屏障的改变Popova等[15]通过对动脉粥样硬化引起的血管性痴呆血脑屏障研究发现：在额颞叶脑回中，毛细血管内皮细胞，基膜及周围细胞都发生破坏性改变，星型胶质细胞数目增多，肿胀，水肿，皮质毛细血管血流下降，血脑屏障内脂褐素，脂质堆积，均质的高密度电子物沉积，可能为血浆蛋白，为本型血管性痴呆特征。

4.4微血管的改变大血管的阻塞导致单一大的梗死，中等血管病变与多发腔隙有关，微血管病变导致脑白质缺血。这些都可引起认知功能障碍[16]。大脑的低灌注，导致二氧化氮合酶去乙酰化，血管内皮不规则，紧密连接开放。而沉默因子调节物2的同类物1可对抗因此引起的低灌注[17]。在伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)中，由于notch3的变异，导致血管壁结构的变性，动脉壁出现间隙，血细胞游出血管壁形成复合结构导致脑组织的缺血，形成神经变性和痴呆[18]。Szpak等[19]通过对3例病人(2例阿尔茨海默病合并淀粉样血管病，1例伴皮质下脑梗死和白质脑病的常染色体显现遗传性脑血管病)大脑血管的免疫组化的分析，大脑动脉的肌动蛋白表达减少，脑膜动脉，脑内动脉及毛细血管血管壁纤维增厚，淀粉颗粒样物质沉积，Ⅲ型及Ⅳ型胶原在基膜有强的免疫活性，最严重的改变是纤维坏死引起双管状的血管壁，外周细胞有脂褐素及其变性物的沉积，线粒体稀少而肿胀，线粒体嵴破坏、减少，血管壁平滑肌变性，细胞器减少。

4.5脑白质的损伤与腔隙性脑梗死脑白质的损伤与血管的危险因素，特别是高血压密切相关[20]。可为点状或边界清晰的坏死损伤灶，超微结构表现为完全的脱髓鞘或轴突的溶解，与发生病变的小血管范围一致，病灶可发生融合[21]，融合后认知功能下降更快[22]或发展成痴呆[23]。较早的研究显示：脑白质损伤的容积与认知功能下降的程度相关，但不及全脑容量的下降的影响[24]。鉴于脑萎缩与脑白质损伤可伴随发生，深部的穿通血管的阻塞，脑白质缺血损伤随后发生皮质细胞的结构改变而皮质萎缩，也可因皮质微血管病变或梗死后发生神经元的丢失而引起白质减少。而区域性的皮质萎缩则明显与血管性病变相关[25]。脑白质病变主要损伤执行功能，信息处理速度与逻辑记忆。而脑室周围的白质损伤与智力处理速度下降相关，深部的白质则与此无关[26]。同时也证实脑白质损伤进展与步态异常相关，并可预测较短时间内大脑功能的下降[27]。腔隙性脑梗死在正常人群的发生率为8%～28%[28]。主要因为小血管的病变导致穿通血管的阻塞。腔隙性脑梗死与一般认知功能下降相关，特别是信息的处理速度。

4.6脑内微出血在正常人群发生率为5%。破裂多为深部的穿通血管，可见血管有中至重度的脂质透明变性，偶尔可见淀粉样物质沉积和微血管动脉硬化。长期以来认为脑内微出血病灶是静止性的，但有文献报道微出血与执行功能障碍独立相关[29]，还有在CADASIL中发现微出血与认知功能下降，特别是记忆和执行功能下降相关[30]。

4.7毛细血管功能障碍以往认为，只要脑血流保持在某一个临界值以上，大脑便能得到充分的氧供来支撑其功能活动，如果脑血流增加，大脑便能获得更多的氧供。其实从微观层面，它在心脑血管病的临床与理论中带来很多的误区。当大脑活动导致局部充血时，大脑实质的灌注是不均一的[31]，因为部分血液通过功能性分流而没经过毛细血管床。影响毛细血管血流方式的因素包括血管内皮细胞及血管平滑肌细胞控制血液的流向(是否通过毛细血管床)[32]。基底膜中可收缩的周细胞和内皮细胞共同维持基底膜的厚薄和毛细血管的形状[33]，足以影响通过其内的白细胞及红细胞。毛细血管腔内皮细胞表面覆盖着一层0.5 μm厚的糖萼，可影响血细胞通过毛细血管床[34]，糖萼的损伤可破坏毛细血管血流的调节[35]，最后血液流变学(包括血细胞的大小，变形性，数量，内皮的黏附性)也影响微循环的类型[36]。大脑摄取氧的效率取决于脑血流和摄氧分数，在中风和痴呆实验大鼠中，可观察到脑血流的功能性增加[37]，但相关的心血管危险因素持续作用下，大脑血流下降以减少功能性分流，降低毛细血管血流速度以提高组织摄氧分数。法布里病和伴高乳酸血症和中风样发作的线粒体脑病都属于小血管病，中风和认知功能下降危险性高，两者在脑白质损伤前都有大脑的高灌注[38]，脑的高灌注和组织缺氧并存。由于组织缺氧，一氧化氮和过氧化物的结合形成过氧化亚硝酸盐，后者阻止组织纤溶酶原的激活[39]，一氧化氮的消耗，血流淤滞，组织缺氧，过氧化促使血栓形成，组织水肿，水肿组织进一步压迫小血管，降低组织灌注，使缺血扩展，神经元丢失，从而导致各种神经功能的缺失和痴呆综合征。

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(本文编辑郭怀印)

湖北省自然科学基金(No.2010CDB11002)

1.湖北中医药大学2014级博士研究生(武汉 430084)；2.湖北省武汉市武东医院；3.湖北省中医院

谭子虎，E-mail：Tanzihu2008@163.com

R749.1R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．014

1672-1349(2016)16-1870-04

2016-01-22)