他汀类药物在治疗急性脑梗死中的抗炎作用机制研究进展



他汀类药物在治疗急性脑梗死中的抗炎作用机制研究进展

刘彤王景涛郭艳丽赵然殷文晗卢宏(通讯作者)

郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052

【关键词】他汀；脑梗死；促炎症因子；炎症趋化因子；炎症因子

AS是ACI的主要发病机制，研究证实[1]，炎症反应在AS的形成中扮演重要角色。“瀑布效应”是ACI再灌注损伤炎症反应的基础，一般由多种炎症因子所致，他汀类药物可通过抑制炎症反应而发挥其治疗ACI的作用。他汀类药物可降低各种促炎症因子(如IL-6、IL-18、IL-1β 和TNF-α)、炎症趋化因子(如IL-8和单核细胞趋化分子-1)和其他炎症因子(细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1 等)的表达，改善全身和局部组织的炎症反应[2]。

1促炎症因子(如IL-6、IL-18、IL-1β和TNF-α)

1.1IL-6IL-6 属于前炎性细胞因子，是参与AS发生和发展的重要因子，其通过激活、刺激巨噬细胞低密度脂蛋白受体的表达，进而促进泡沫细胞形成，同时通过刺激合成基质金属蛋白酶，引起粥样斑块纤维帽稳定性下降，加速斑块的破裂[3-6]。研究证实阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可降低炎症因子IL-6的水平[7-8]。

1.2IL-18IL-18作为一种激活的单核巨噬细胞分泌的前炎症细胞因子，可通过释放γ-干扰素(IFN-γ)促进炎症反应致AS，参与ACI的炎症反应过程。研究显示，发生ACI时，血清IL-18水平显著上升，且在治疗后下降，推测IL-18可能参与了ACI的病理过程，采取相应干预措施则可有可能减少脑损伤。研究指出阿托伐他汀钙可以降低 IL-18、IL-6、hs-CRP和MMP-9水平，有助于提高易损斑块的稳定性[9]。

1.3IL-1βIL-1参与免疫调节、介导炎症反应，如促进免疫应答、参与炎症反应等。IL-1 可由神经胶质细胞等多种活性细胞合成，可在ACI时表现为明显过度表达，从而促进炎症反应、促凝。其中白介素-1β(IL-1β)主要由活化的单核-吞噬细胞产生，脑缺血时，IL-1β可激活血管内皮细胞和白细胞，上调细胞表面黏附分子数量及功能，使白细胞与内皮细胞牢固黏附，导致微循环障碍，进而加重脑组织损害[10]。研究表明，服用他汀类药物12 周后能显著降低血浆CRP、TNF-α及IL-6、IL-1β，从而减轻梗死灶脑组织的炎症反应。

1.4肿瘤坏死因子α(TNF-α)TNF-α作为一种强效的促炎症性因子，由单核-巨噬细胞和内皮细胞产生，是介导各种炎症性反应的关键因子，许多研究表明，与IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ以及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等多种细胞因子共同参与AS，是AS形成过程中的重要因素。研究发现，TNF-α在ACI后的神经组织中表达明显增强。普伐他汀能够降低血清中IL-6、TNF-α水平，研究表明[11]，普伐他汀可降低患者血清TNF-α水平。辛伐他汀、瑞舒伐他汀可使hs-CRP、IL-6 和TNF-α明显降低[7，12]。

2炎症趋化因子(IL-8和MCP-1)

2.1IL-8IL-8 为上皮细胞和巨噬细胞等分泌的细胞因子，对中性粒细胞具有细胞趋化作用，可生成氧化代谢产物，释放细胞内酶，促进炎症反应的发生，参与ACI病理生理过程[13]，通过促使中性粒细胞迁移至缺血部位，促使其释放颗粒，引起白细胞浸润和进一步的细胞黏附[14]。Rezaie-Majd等[15]研究表明，辛伐他汀可降低高脂血症患者表达MCP-1、IL-6、IL-8等细胞因子。

2.2单核细胞趋化因子(MCP-1)MCP-1是一种趋化因子，既可以诱导单核巨噬细胞的趋化、激活，还可以促进表达黏附分子和产生细胞因子。MCP-1参与了AS的形成，在缺血再灌注引起的过度炎症反应中起重要作用。研究指出，阿托伐他汀能明显降低MCP-1 表达水平，抑制炎症反应。阿托伐他汀治疗后可使观察组神经功能缺损程度评分较对照组下降明显，说明其有助于神经功能恢复，有明显脑保护作用[8，16]。

3其他炎症因子(基质金属蛋白酶9、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、脂联素、hs-CRP)

3.1血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)血清MMP-9是Ⅳ型胶原酶，主要由巨噬细胞和中性粒细胞合成、分泌，是调节细胞外基质动态平衡的重要酶，可降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原蛋白，引起基底膜破裂、脑的微循环障碍，还可促进动脉粥样硬化斑块的发生、发展，降低斑块的稳定性，使斑块易于破裂。研究发现[17]，阿托伐他汀可降低血清hs-CRP、TNF-α、MMP-9 水平，从而对局部炎症反应有明显抑制作用，同时延缓AS的进展，降低脑组织缺血性损伤。其抑制AS及逆转斑块的作用很大程度上与其抑制血管或斑块内炎症反应、促进血管内皮功能恢复有关[18-19]。

3.2血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)VCAM-1具有选择性促进单个核细胞与内皮细胞黏附的作用，使已形成斑块不稳定，削弱斑块的纤维帽，加速斑块裂隙，最终促进斑块破裂。研究表明[20]，瑞舒伐他汀可能减少ICAM-1、VCAM-1 释放，减少炎症细胞向内皮及内皮下黏附、趋化和聚集。

3.3脂联素(APN)APN由脂肪组织分泌，其升高能明显抑制动脉内膜增生过程，通过血管内皮依赖性方式达到扩血管和改善血管功能的作用，具有提高葡萄糖摄取量、增加脂肪酸氧化、抗AS等作用[18]。低APN 血症是发生AS的独立危险因素。研究指出[21]，阿托伐他汀应用28 d，血清中TNF-α、IL-6水平开始下降，APN水平开始升高。

3.4hs-CRPhs-CRP是一种急性时相蛋白，反映机体炎症或组织损伤，参与内皮细胞功能失常、脂质过氧化、动脉炎症等病理生理过程，斑块破裂后hs-CRP 浓度迅速升高可促进血栓形成，加重急性脑梗死患者病情，检测外周血hs-CRP水平对病情转归具有重要指导作用[22-23]。hs-CRP可通过降低一氧化氮合成酶(NOS)的表达、诱导MCP-1的产生，使血管内皮功能紊乱，诱发内皮细胞分泌趋化因子和黏附分子，促进动脉内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达、IL-6和内皮素-1(ET-1)的分泌，同时也可与脂蛋白结合，使补体系统激活，产生终末攻击复合物，损伤血管内膜、产生氧自由基，使脂质代谢异常、血管痉挛，使纤溶系统失衡，形成血栓，最终导致AS进一步加重。hs-CRP增高是发生ACI的独立危险因子，是脑梗死预后的重要预测指标[24-26]，hs-CRP、IL-6水平上升与颈动脉粥样硬化和缺血性脑卒中的出现有密切的联系[27]。研究表明[9，18-19，28-34]，阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀能降低血清hs-CRP水平，抑制脑梗死后的炎症反应，从而起到减轻脑缺血性损害、改善患者预后的作用。

4结语

他汀不但可以降低血清胆固醇水平，还可以降低ACI时的炎症反应，改善神经功能缺损症状，同时他汀还具有稳定斑块、保护血管内皮、抗血小板聚集、清除自由基、降低斑块厚度等作用，广泛应用在ACI的二三级预防，但他汀的非降脂作用大多还处于基础研究阶段，尚需要大规模的临床试验验证，其对ACI的患病率、病死率、复发率等的影响也需要更多的临床证据加以证实，同时，不同种类的他汀类药物的疗效及不良反应也需要进一步的大样本多中心联合研究。另外，最近的一些研究又发现他汀类药物的其他一些非降脂作用，如调节免疫、对血清YKL-40的影响等，相信他汀类药物在治疗ACI中将会有越来越广、越来越重要的作用。

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(收稿2015-06-10)

【中图分类号】R743.33

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)03-0100-03