补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病的疗效观察

刘斯文　底改娟　何伟亮

补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病的疗效观察

刘斯文底改娟何伟亮

【摘要】目的探讨补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病临床疗效。方法86例阿尔茨海默病患者随机分为对照组和治疗组，每组43例。对照组采用盐酸多奈哌齐分散片进行治疗，吞服或加水分散后口服，初始治疗用量为5 mg/次，1次/d，晚上睡前服药连用1个月，做出临床评估后，可以将盐酸多奈哌齐的剂量增加到10 mg/d，1次/d。治疗组在对照组治疗基础上加用补肾益智颗粒，1剂/d，晚饭前服用。连用6个月。观察2组患者治疗前后阿尔茨海默病病理行为评分表(BEHAVE-AD)评分、临床痴呆评定量表(CDR)评分、神经精神科问卷(NPI)评分，比较2组治疗前后血浆和尿液中8-异构前列腺素(8-IPF2α)水平。结果2组治疗后BEHAVE-AD、CDR、NPI评分与治疗前比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后BEHAVE-AD、CDR、NPI评分与对照组比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组治疗后血浆、尿液中8-IPF2α水平与治疗前比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后8-IPF2α水平与对照组比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病可以显著改善患者的精神行为状态、延缓认识受损程度、减少异常行为，并能显著改善患者脑部脂质过氧化水平。

【关键词】阿尔茨海默病;补肾益智颗粒;盐酸多奈哌齐分散片;病理行为评分表;临床痴呆评定量表;神经精神科问卷;8-异构前列腺素

【中图分类号】R 742

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015)17－2649－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.17.030

收稿日期:( 2015－01－29)

作者单位: 050071石家庄市，河北省医学情报研究所(刘斯文、底改娟);河北医科大学第二医院神经内科(何伟亮)

随着我国逐渐步入老龄化社会，阿尔茨海默病的发病率也出现上升趋势，调查表明，我国阿尔茨海默病60岁以上老年人的患病率约为3.8%，女性发病率高于男性［1，2］。阿尔茨海默病发病隐匿、病程缓慢，临床以智能损害为主，临床主要表现为记忆力减退，处理熟悉事情出现困难，判断力和理解力下降，情绪不稳等。研究发现，阿尔茨海默病患者的生活质量水平明显下降，并对直系亲属的家庭、生活和心理造成影响，而目前医护人员、患者及其照料者对阿尔茨海默病的认知程度不高，易造成患者诊疗延误［3－5］。研究发现，积极治疗可以延缓轻中度患者的疾病发展，甚至通过治疗可以恢复部分功能［6］。目前盐酸多奈哌齐分散片广泛应用于轻中度阿尔茨海默病的治疗，但常有腹泻、乏力、恶心呕吐等不良反应，且治疗机制多为针对各种假说的病理机制进行干预，补肾益智颗粒为中成药制剂，其对缺血性中风后轻度认知功能障碍、轻中度血管性痴呆患者的认知功能、痴呆程度、生活自理能力有显著改善［7，8］。8-异构前列腺素(8-IPF2α)是目前脑组织脂质过氧化程度变化的敏感性指标，且在体液中稳定性较好［9］。本研究采用补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病，观察其对患者病理行为、痴呆程度、精神障碍及血浆和尿液中8-IPF2α的影响，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取河北医科大学第二医院神经内

科2013年5月至2014年12月住院治疗的阿尔茨海默病患者86例，患者均符合“中国痴呆与认知障碍诊治指南”中的相关标准［10］，其中男38例，女48例;年龄60～80岁，平均年龄(71±4)岁;病程2～11年，平均病程(6.0±1.4)年;简易智能状态量表(MMSE)评分10～24分，平均(17.4±2.6)分;受教育程度:小学及以下22例，初中30例，高中14例，大学20例;合并高血压22例，2型糖尿病16例，高脂血症14例;吸烟10例，饮酒9例。患者随机分为对照组和治疗组，每组43例。对照组中，男20例，女23例;年龄61～79岁，平均年龄(72±3)岁;病程2～10年，平均病程(5.9±1.4)年; MMSE评分10～24分，平均(16.9± 3.0)分;受教育程度:小学及以下10例，初中15例，高中7例，大学11例;合并高血压10例，2型糖尿病7例，高脂血症8例;吸烟4例，饮酒4例。治疗组中，男18例，女25例;年龄60～80岁，平均年龄(71±4)岁;病程3～11年，平均病程(6.2±1.6)年; MMSE评分10～24分，平均(17.9±3.0)分;受教育程度:小学及以下12例，初中15例，高中7例，大学9例;合并高血压12例，2型糖尿病9例，高脂血症6例;吸烟6例，饮酒5例。2组患者性别比、年龄、病程、MMSE评分、受教育程度、伴发疾病及不良生活方式比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1　2组一般资料比较n =43

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准:①符合“中国痴呆与认知障碍诊治指南”中的相关标准［10］;②患者年龄60～80岁;③MMSE评分10～24分;④患者和家属知情同意，并签署知情同意书;⑤患者视觉和听觉能够完成试验;⑥能够完成随访。

1.2.2排除标准:①有脑梗死、脑出血、颅脑外伤等脑血管意外发生的患者;②有谵妄、抑郁等精神疾患者;③有肿瘤，心、肝、肾严重疾病者;④其他原因引起的继发性痴呆;⑤无法配合试验者;⑥酗酒者;⑦MMSE评分＜10分或＞26分者;⑧对试验药物过敏者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组:采用盐酸多奈哌齐分散片(山东罗欣药业股份有限公司，规格5 mg/片，5 mg×10片)，吞服或加水分散后口服，初始治疗用量为5 mg/次，1次/d，晚上睡前服用，连用1个月，评价早期临床反应，做出临床评估后，可以将盐酸多奈哌齐的剂量增加到10 mg/d，1次/d。连用6个月。

1.3.2治疗组:在对照组基础上加用补肾益智颗粒(江阴天江药业有限公司)，组方:熟地黄10 g、巴戟天10 g、肉苁蓉10 g、淫羊藿10 g、石斛10 g、麦冬10 g、茯苓10 g、丹参10 g、地龙10 g、山茱萸6 g、石菖蒲6 g、远志6 g、五味子6 g、川芎6 g、水蛭3 g。1剂/d，晚饭前服用，连用6个月。

1.4观察指标

1.4.1量表评价:①阿尔茨海默病病理行为评分表(BEHAVE-AD)对患者精神行为症状(偏执和妄想观念、幻觉、行为紊乱、攻击行为、昼夜节律紊乱、情感障碍6个项目，25项评价指标，每个评价指标分为无、轻、中、重，并分别赋值0～3分)进行评价。②临床痴呆评定量表(CDR):是医生通过从与患者和其家属交谈中获得信息，加以提炼，完成对患者认知受损程度的评估，继而快速评定患者病情的严重程度。评定的领域包括记忆，定向力，判断与解决问题的能力，工作和社会交往能力，家庭生活和个人业余爱好，独立生活自理能力。以上六项功能的每一个方面分别作出从无损害到重度损害五级评估，但每项功能的得分不叠加，而是根据总的评分标准将六项能力的评定综合成一个总分，其结果以0、0.5、1、2、3分表示，分别判定为正常，可疑，轻，中，重度等五级。③神经精神科问卷(NPI):用于脑功能异常患者精神心理学评定，可评定痴呆患者出现的广泛的行为问题，其由妄想、幻觉、激越/攻击、心境恶劣、焦虑、欣快、情感淡漠、脱抑制、易激惹/情绪不稳、异常的运动行为、睡眠/夜间行为、食欲和(或)进食障碍构成，评分为出现频率×严重程度。

1.4.2实验室检测:患者于治疗前后分别取清晨抽取抽静脉血5 ml，置入抗凝管真空管，2 000 r/min，离心10 min，分离血浆，待测。治疗前后收集患者中段晨尿10 ml，－40℃冰箱保存待测。8-IPF2α检测采用人8-IPF2α ELISA试剂盒(南京贝伽生物科技有限公司生产)，经过标准品的稀释与加样，37℃温育30 min，洗涤、加酶、温育、洗涤、显色、终止，在450 nm波长测定吸光光度值，并计算8-IPF2α水平。

1.5统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 2组患者量表评分比较2组治疗后BEHAVEAD、CDR、NPI评分与治疗前比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后BEHAVE-AD、CDR、NPI评分与对照组比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2　2组患者量表评分比较　n =43，分，±s

表2　2组患者量表评分比较　n =43，分，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别　BEHAVE-AD评分治疗前　　治疗后CDR 评分治疗前　　治疗后NPI 评分治疗前　　治疗后对照组　13.7±2.6　 9.5±3.0*　 1.90±0.20 1.21±0.10*　 26±3　 23±4*治疗组　13.6±2.6　 7.9±2.6* # 2.00±0.30 1.90±0.31* #　 27±4　 14±3*#

2.2 2组患者血浆和尿液中8-IPF2α水平比较2组治疗后血浆、尿液中8-IPF2α水平与治疗前比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后8-IPF2α水平与对照组比较明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2　2组患者血浆和尿液中8-IPF2α水平比较n =43，pg/ml，±s

表2　2组患者血浆和尿液中8-IPF2α水平比较n =43，pg/ml，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别　血浆治疗前　　治疗后尿液治疗前　　治疗后对照组　610±44　 550±54*　3.81±0.27　 3.22±0.30*治疗组　621±40　 482±56* #　3.79±0.29　 2.48±0.29*#

3　讨论

目前，临床治疗阿尔茨海默病的方法多为药物、免疫、神经心理等措施，其治疗方法多针对各种假说的病理机制进行干预，如阿尔茨海默病治疗用药多奈哌齐、加兰他敏等主要增加突触间隙乙酰胆碱含量从而改善痴呆认知障碍。中药制剂如银杏叶提取物、鼠尾扫提取物对阿尔茨海默病的临床改善也有一定的作用，但因为缺乏随机对照实验，且样本量较小，尚无足够的循证学证据。本研究采用补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片进行治疗综合效果较好。

3.1盐酸多奈哌齐分散片的作用研究表明，阿尔茨海默病的主要病理改变为神经细胞间炎性斑块、神经原纤维缠结和神经元丧失与突触改变，具体可以表现为乙酰胆碱水平减少［11］。而乙酰胆碱与学习、记忆关系密切。盐酸多奈哌齐分散片为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以有效的增强胆碱能神经功能，且具有血药浓度达到峰值时间短、速度快、服用方便(可以吞服、加水分散形成混悬液口服)的优点［12］。研究表明，盐酸多奈哌齐分散片可以显著改善轻中度阿尔茨海默病患者认知功能和生活能力，安全性好［13］。本研究表明，盐酸多奈哌齐分散片可以显著降低BEHAVEAD、CDR、NPI评分(P＜0.05)，改善血浆、尿液中8-IPF2α水平(P＜0.05)。

3.2补肾益智颗粒的作用阿尔茨海默病在中医上属于“呆病”、“癫疾”范畴。而“肾主智，肾虚则智不足”。补肾益智颗粒组方:熟地黄、巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、石斛、麦冬、茯苓、丹参、地龙、山茱萸、石菖蒲、远志、五味子、川芎、水蛭。其中熟地黄、巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、石斛、茯苓归肾经，益精血，补脑髓;川芎、地龙、丹参可以疏通脑部经络，石菖蒲、远志可以协调水火，从而达到改善脑部血供、精神、记忆［14］。研究表明，补肾益智颗粒，可以显著改善MMSE、日常生活能力评定量表(ADL)、阿尔茨海默病评定量表(ADAS-cog)评分，疗效确切［15］。本研究表明，治疗组治疗后BEHAVE-AD、CDR、NPI评分，治疗后血浆、尿液中8-IPF2α水平与对照组比较明显降低(P＜0.05)。

综上所述，补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐分散片治疗阿尔茨海默病可以显著改善患者的精神行为状态、延缓认识受损程度、减少异常行为，并能显著改善患者脑部脂质过氧化水平。

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