不同HCG水平妊娠滋养细胞肿瘤的临床特征和治疗分析

朱晓旭 钱建华 掌佩文 丁圆

不同HCG水平妊娠滋养细胞肿瘤的临床特征和治疗分析

朱晓旭 钱建华 掌佩文 丁圆

目的 探讨不同人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平妊娠滋养细胞肿瘤患者的临床特点与治疗措施。方法 收集56例妊娠滋养细胞肿瘤患者的资料，根据入院时血清HCG值分为低水平组（27例）和高水平组（29例），比较两组患者在发病时间、临床表现、临床分期及治疗疗效等方面的差异。结果 两组患者诊断GTN距末次妊娠时间差异有统计学意义（P＜0.05）。低水平组患者出现阴道流血症状的概率明显高于高水平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者临床分期的差异有统计学意义（P＜0.05），预后评分差异无统计学意义（P＞0.05）。高水平组患者肺转移率明显高于低水平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者化疗时耐药发生率的差异无统计学意义（P＞0.05），但高水平组患者平均疗程长于低水平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 不同水平的GTN患者在临床特征及治疗时间上存在一定的差异，但只要选择合理的化疗方案，必要时辅以手术治疗，均可获得良好的治疗效果。

妊娠滋养细胞肿瘤 绒毛膜促性腺激素 化疗 手术治疗

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一组来源于胎盘滋养细胞的恶性疾病，包括侵袭性葡萄胎（invasion mole，IM）、绒毛膜癌（choriocarcinoma，CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）[1]。目前，化疗是最主要的治疗方法。即使出现广泛转移，通过化疗，GTN依然可以达到较高的治愈率[2]。GTN可继发于葡萄胎、流产、异位妊娠及足月产等，其中约60%来源于葡萄胎[3]。葡萄胎清宫后血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平的连续测定对监测GTN的进展及化疗时机的选择至关重要，HCG水平不仅能反应疾病的病程，连续测定时若出现HCG水平持续升高或长期处于平台期，则提示有治疗的必要性[4]。大多数GTN患者血清HCG处于较高水平，而近年来发现越来越多的低HCG水平GTN患者，但具体机制及临床特点尚不清楚，笔者通过对比分析不同HCG水平的GTN患者临床特点及治疗效果等资料，为临床上GTN的早期诊断及治疗提供参考依据，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年7月至2015年7月GTN 56例患者的临床资料（不包含初诊在外院和复发性GTN患者），其中南京医科大学附属杭州医院8例，浙江大学医学院附属第一医院48例。由于HCG＜1 000mIU/ml不计入预后评分中，故以此为标准将患者分为低水平组（HCG＜1 000mIU/ml）27例和高水平组（HCG≥1 000mIU/ml）29例。低水平组年龄23～55岁，平均（31.7±9.0）岁，年龄＜40岁占85.19%；末次妊娠结局为葡萄胎者22例（81.48%），非葡萄胎者5例（18.52%）；部分性葡萄胎者10例（37.04%），完全性葡萄胎者8例（29.63%）。高水平组年龄18～53岁，平均（33.0±10.2）岁，年龄＜40岁占75.86%；末次妊娠结局为葡萄胎者24例（82.76%），非葡萄胎者5例（17.24%）；部分性葡萄胎者10例（34.48%），完全性葡萄胎者11例（37.93%）。两组患者年龄、末次妊娠结局的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 GTN的诊断及FIGO分期 GTN的诊断：根据患者葡萄胎组织排空以后或流产、异位妊娠及足月产后出现的相应症状和体征（如阴道流血，肺转移等），结合患者的血清HCG水平，不管有无组织学检测，GTN的诊断可以确定。FIGO分期：所有患者依据FIGO公布的2000年新的标准进行分期及预后评分，0～6分为低危；≥7分为高危[5]。

1.3 治疗方法 所有患者均接受化疗，低危患者首选单药化疗：5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（MTX）或放线菌素D（ACTD），对于单药化疗产生严重不良反应或疗程不佳的患者改用不同的单药或联合方案化疗。高危患者首选EMA-CO方案联合化疗（依托泊苷、MTX、ACTD、长春新碱、环磷酰胺），耐药者改用EP-EMA方案化疗（依托泊苷、顺铂、依托泊苷、MTX、ACTD）。手术指证：（1）无生育要求且无转移的GTN患者，化疗前行子宫切除术或者子宫病灶剔除术，以减少化疗疗程数，缩短化疗时间；（2）子宫病灶穿孔导致子宫破裂的GTN患者，急诊行全子宫切除术；（3）耐药病灶的切除。（4）远处转移灶的切除。

1.4 疗效评估及停药标准 疗效评估：血清学完全缓解（serologic complete remission，SCR）是指连续4周检测血HCG值均在正常范围内[6]。在每个疗程结束后，每周测定1次血HCG水平，结合妇科及影像学检查，在每个疗程化疗结束至18d内，血HCG水平下降至少1个对数为有效，降至5.3U/L为正常。若经2个疗程后血HCG水平下降未达一个对数或影像学检查提示肿瘤病灶不缩小反而增大，甚至出现新病灶则考虑为耐药，需更改化疗方案。停药标准：采用FIGO推荐的停药标准：低危组GTN患者，血HCG首次转阴后应至少再化疗1个疗程，血HCG下降缓慢或病灶弥漫的GTN通常为2～3个疗程；高危组GTN患者，首次血HCG转阴后应另加3个疗程，而且至少第1个疗程需为联合化疗[7]。

1.5 观察指标 （1）年龄；（2）末次妊娠性质；（3）末次妊娠距GTN的时间；（4）临床分期及评分；（5）临床表现；（6）转移情况；（7）化疗方案、疗程；（8）手术情况。

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 诊断GTN距末次妊娠终止时间 低水平组诊断为GTN时间距末次妊娠＞2个月的患者17例（62.96%），≤2个月10例；而高水平组诊断为GTN时间距末次妊娠＞2个月的患者4例，≤2个月25例（86.21%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者临床特点的比较 低水平组中Ⅰ期13例，Ⅱ期1例，Ⅲ期13例，Ⅳ期0例,其中低危患者22例，高危5例；高水平组中Ⅰ期6例，Ⅱ期1例，Ⅲ期19例，Ⅳ期3例，其中低危患者23例，高危6例。低水平组中Ⅰ期患者明显多于高水平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者FIGO预后评分均以低危为主，两组比较差异无统计学意义。低水平组患者出现阴道流血症状的占44.44%（12/27），明显高于高水平组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。低水平组患者肺转移率48.15%（13/27），高水平组患者肺转移率75.86%（22/ 29），由此可见，高水平组患者肺转移率高于低水平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 治疗情况

2.3.1 化疗 低水平组27例患者经过2～12个疗程化疗达SCR，平均（5.70±2.49）个疗程，高水平组29例患者经过2～12个疗程化疗达SCR，平均（7.72±2.20）个疗程，两组疗程比较差异有统计学意义（P＜0.05）。低水平组中 22例低危患者中首选 MTX方案 16例，9例（56.25%）达到SCR，7例改用ACTD方案后4例达到SCR，3例改用EMA-CO方案使HCG降至正常；1例患者因选用5-FU方案无效改用MTX，后放弃治疗；5例首选ACTD化疗方案的患者均达到SCR（100%）。5例高危患者中，3例首选EMA-CO方案，1例选用EP-EMA方案，另1例患者选用5-FU+KSM+VP16方案治疗，均达到SCR（100%）。高水平组中23例低危患者中首选MTX方案有12例，仅5例达到SCR（41.67%），2例改EMA-CO方案使HCG降至正常，5例改用ACTD方案后，3例达到SCR，2例改EMA-CO方案使HCG降至正常；2例患者选用5-FU方案后，1例达到SCR（50.0%），1例改EMA-CO方案使HCG降至正常；7例患者选用ACTD方案，其中5例达到SCR（71.43%），2例改用EMA-CO方案后，1例HCG降至正常，另1例改用EP-EMA方案达到SCR；1例选用5-FU+KSM+ VP16方案治达到SCR，另1例选用EMA-CO方案达到SCR。6例首选EMA-CO方案的高危患者中，5例达到SCR（83.33%），1例改用EP-EMA后HCG降至正常。低水平组耐药发生率为33.33%（9/27），其中低危组为29.62%（8/27），高危组为3.70%（1/27）；高水平组耐药发生率为37.93%（11/29），其中低危组为34.48%（10/29），高危组为3.45%（1/29）。可以看出低危组患者发生耐药概率高于高危组，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 手术治疗 手术治疗共15例，其中低水平组手术者8例，高水平组7例。子宫全切9例，其中外院切除1例，1例因子宫破裂出血行急诊子宫切除，6例于化疗前行子宫切除；1例行子宫病灶剔除术；4例因肺转移行肺叶切除术；2例因颅脑转移行颅内转移瘤切除术。

3 讨论

在正常妊娠和滋养细胞疾病中，HCG由滋养细胞所分泌，在滋养细胞疾病患者的血清中，HCG水平可以反映体内生长活跃的滋养细胞含量，因此采用有效的化疗后，滋养细胞的生长受到抑制，也反映在血清HCG水平的降低上，所以说血清HCG水平是GTN主要的诊断、疗效评估及预后判断的依据[8]。大多数GTN患者血清HCG处于较高水平，部分患者可出现低水平HCG，本组中27例GTN患者入院前血HCG均处于低水平波动，最低者1.46mIU/ml，最高者达916.9mIU/ml。

妊娠滋养细胞疾病多发生于育龄妇女，有资料显示约80%患者年龄＜40岁[9]。本资料中两组患者发病年龄均与上述观点一致。GTN可以继发于各种妊娠，其中60%来源于葡萄胎，而葡萄胎中又以完全性葡萄胎为主。本资料两组患者中＞80%的患者均来源于葡萄胎，与上述观点相符，然而对于葡萄胎病理方面并没有太大差异，这可能与病例数较少有关。有研究显示，患者HCG如在56d内未降至正常水平，则GTN的发生率将高于56d内降至正常的患者[10]。本资料中通过对比发现高水平HCG患者多于2个月内发展为GTN，而低水平患者多于2个月后发展为GTN，这可能因为高水平HCG具有较强的侵袭性，使疾病发展迅猛。而低水平组患者多为HCG下降至低水平后处于平台波动期或降至正常后出现的低水平上升，因此疾病的发展相对较慢。

既往GTN的诊断中认为阴道流血是最常见的临床表现[3]，但本资料显示阴道流血并不是最常见的临床表现，低水平组出现阴道流血为44.44%，而高水平组反而更低，仅有10.34%。但仍可以看出低水平组出现阴道流血的概率明显大于高水平组，因此，有异常妊娠史（包括葡萄胎、流产、异位妊娠）的患者，如果出现异常阴道流血，依然要警惕GTN的发生。由于GTN的高亲血管性，许多患者在疾病早期即出现血性转移，其中80%为肺转移，10%为脑转移[11]。通过两组比较发现，低水平组患者肺转移的发生率明显低于高水平组，且临床分期中I期的患者明显多于高水平组，再次证明了高水平HCG的高侵袭性，这可能与高水平HCG患者体内存在更多未成熟的滋养细胞有关，导致疾病发展迅速，易出现远处转移，临床分期更晚。

GTN的治疗原则是以化疗为主，手术和放疗为辅的综合治疗[12]。对于低危患者，治愈率可达100%，而高危患者的治愈率约为86%[13]。本资料两组患者均根据FIGO分期及预后评分选择化疗方案，通过各个化疗方案的缓解率比较发现，均无统计学差异。但低水平组患者所需疗程数少于高水平组。有学者通过研究发现，高水平HCG是导致耐药发生的重要因素[14]。而本资料显示，两组患者耐药发生率无明显差异，化疗前HCG水平对化疗效果并无明显影响，即血清HCG水平不是化疗效果和耐药发生的影响因素。虽然化疗是GTN的主要治疗手段，但由于耐药及化疗不良反应的存在，使手术治疗的效果不可忽视。对高危患者及无生育要求的患者适当放宽手术指征，选择合适的手术时机及手术方式，有利于缩短化疗疗程，提高治疗效果。

综上所述，不同水平HCG的GTN患者在发病时间、临床表现、分期及肺转移方面存在着一些差异，但在化疗疗效方面两组患者并无不同。对于GTN的高危患者，应该重视HCG的监测，从而做到早发现，早诊断，早治疗。对于GTN患者，严格按照FIGO分期及预后评分对患者进行评估，选择合适的化疗方案，把握合理的停药时机，重视治疗的个体化，必要时结合手术治疗，从而提高疗效。

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Characteristics of gestational trophoblastic neoplasia with different levels of human chorionic gonadotropin

ZHU Xiaoxu,QIAN Jianhua,ZHANG Peiwen,et al.Department of Obstetrics and Gynecology，Hangzhou First People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Hangzhou 310006,China

Objective To review the clinicalcharacteristics and treatment of gestational trophoblastic neoplasia(GTN)with different levels ofhuman chorionic gonadotropin(HCG).Methods Fifty six patients with GTN were enrolled in the study,including 27 cases with low HCG level and 29 cases with high HCG levels.The onset,manifestations,stage and clinical efficacy were compared between two groups. Results The interval between antecedent pregnancies and GTN had statistically significant differences between the patients with different levels ofHCG(P＜0.05).The incidence ofvaginalbleeding in patients with low HCG levels was higher than that in patients with high HCG levels(P＜0.05).There was significant difference in distribution ofGTN stages between two groups(P＜0.05),while there was no difference in prognosis score between two groups(P＞0.05).There was also significant difference in the incidence oflung metastasis between two groups(P＜0.05).There was no difference in drug resistance between two groups (P＞0.05),but patients with high HCG levels required more courses of chemotherapy than those with low HCG levels(P＜0.05). Conclusion There are some differences in clinical features and treatment for GTN patients with different levels ofHCG,but allpatients can obtain satisfactory outcomes ifthey receive appropriate chemotherapy and surgicaltreatment.

Gestationaltrophoblastic neoplasia Human chorionic gonadotropin Chemotherapy Surgery

2015-11-08）

（本文编辑：严玮雯）

310006 杭州，南京医科大学附属杭州医院妇产科（朱晓旭、钱建华，钱建华现目前在浙江大学医学院附属第一医院工作）；浙江大学医学院附属第一医院妇科（掌佩文）；浙江中医药大学（丁圆）

钱建华，E-mail：qianjh65@163.com