胶质瘤中FOXO1蛋白的临床意义

王 琦

河南平顶山市第一人民医院神经外科 平顶山 467000



胶质瘤中FOXO1蛋白的临床意义

王 琦

河南平顶山市第一人民医院神经外科 平顶山 467000

目的 探讨 FOXO1在胶质瘤发生、发展中的作用和临床意义。方法 采用 SP法对平顶山市第一人民医院神经外科的 54例胶质瘤手术切除标本和 12例正常脑组织标本进行免疫组织化学染色，检测 FOXO1的表达情况，分析其与胶质瘤临床病理各参数的相关性，并评价FOXO1蛋白的临床意义。结果 FOXO1在胶质瘤中的阳性表达率为 22.2%，且与胶质瘤的恶性程度相关(P<0.05)，FOXO1在高度恶性胶质瘤(Ⅲ～Ⅳ级)中的 OD值为(0.109±0.010)，低于在低度恶性胶质瘤(Ⅰ～Ⅱ级)中的0.128±0.010，两者有显著性差异(P=0.000)。FOXO1在正常脑组织中的阳性表达率为 75%，与胶质瘤组22.2%(12/54)比较有显著差异(P<0.05)。结论 FOXO1 的低表达可能与胶质瘤的发生、发展以及分化相关，提示预后不良。

胶质瘤；FOXO1；病理分级

FOXO1来源于FKHR基因，该基因在调节新陈代谢、氧化应激、细胞增殖、细胞凋亡、胚胎干细胞的多能性以及免疫平衡等方面发挥着重要的作用[1]。翻译后修饰调节转录因子FOXO1的活性。翻译后修饰主要包括磷酸化、蛋白化、乙酰化、甲基化和糖基化等[2-3]。P13K/AKT信号通路与很多恶性肿瘤相关，该信号通路可使FOXO1发生磷酸化，促使其从细胞核转运至细胞质，进而导致其转录活性的下降，抑制FOXO1调控的下游基因的表达。FOXO1翻译后的乙酰化修饰可降低其与同源DNA序列结合的能力，而且又能够促进FOXO1磷酸化，进而降低FOXO1的转录活性，最终促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制其凋亡。FOXO1是大家公认的抑癌基因[4]。本研究采用免疫组织化学方法对胶质瘤中FOXO1的表达水平进行检测，探讨其与胶质瘤发生、 发展和预后的相关性。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2006-12—2014-05平顶山市第一人民医院神经外科手术切除的54例脑胶质细胞瘤患者(胶质瘤组)为研究对象，男30例，女24例；年龄36～75岁。均有病理检查支持，均属新诊断病例。肿瘤分类按照2000年修改的WHO神经系统肿瘤分类标准：Ⅱ级30例，Ⅲ级17例，Ⅳ级7例。另选取12例经手术切除的正常脑组织(正常组)进行对比，男8例，女4例；年龄35～52岁。手术标本切除后，置于-80 ℃冰箱保存。

1．2 方法

1．2．1 标本制定和免疫组织化学染色：54例胶质瘤组织样本和12例正常脑组织样本依次经10%甲醛溶液的固定、石蜡包埋，最后切成4 μm厚的组织切片。一抗应用FOXO1兔多克隆抗体，染色方法采用链霉菌抗生物素过氧化酶(SP)免疫组化法。显微镜下观察组织切片染色情况。

2 结果

2．1 FOXO1蛋白在胶质瘤中的表达 FOXO1蛋白在胶质瘤中的阳性染色，主要是呈棕褐色胞浆染色，也有部分胞核染色，阳性表达率为22.2%(12/54)。FOXO1 在高度恶性胶质瘤(Ⅲ～Ⅳ级)的OD 值为0.109±0.010，高于在低度恶性胶质瘤(Ⅰ～Ⅱ级)中的0.128±0.010，差异有统计学意义(P=0.000)。

2．2 FOXO1蛋白在正常脑组织中的表达 FOXO1蛋白在在正常脑组织中的阳性表达率为75%(9/12)，在胶质瘤中为22.2%(12/54)，差异有统计学意义(P<0.05)。FOXO1在胶质瘤的OD值为0.189±0.011，低于在正常脑组织中的0.653±0.013，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

肿瘤是一种多因素、多阶段、多基因、多通路的疾病，脑胶质瘤亦是如此。与其他肿瘤一样，胶质瘤具体的发病机制目前尚不明了。研究癌基因和抑癌基因在胶质瘤中的表达情况已成为寻求胶质瘤发病、发展、预后的重要途径之一，在其中寻找出基因治疗的目标基因也是人们努力的方向[5]。人脑胶质瘤目前发病率居高不下，而且发现时多为中晚期，预后不良，准确客观的病理诊断是目前临床工作中的难题[6]。准确判断胶质瘤恶性程度对选择治疗措施、评估预后十分关键。临床上一般采用组织学标准判断胶质瘤的病理分级。但组织学判断缺乏客观的标准，而且肿瘤组织具有异质性，即不同部位肿瘤的分化程度可能不一致，这些都会给判断胶质瘤的恶性程度、评估预后带来困难[5]。

Drosophila于1989年第1次发现了FOX基因，截止目前，人们已经发现了19个家族及亚家族的FOX超家族[7]。FOXO是FOX超家族的一员，目前研究发现，其在蠕虫和人类中均有表达。在哺乳动物中FOXO有4种亚型：FOXO1、FOXO3、FOXO4和FOXO6[8-9]，其中FOXO1是最早发现的成员，FOXO1来源于FKHR基因，该基因在调节新陈代谢、氧化应激、细胞增殖、细胞凋亡、胚胎干细胞的多能性以及免疫平衡等方面发挥着重要的作用[1]。翻译后修饰调节转录因子FOXO1的活性。翻译后修饰主要包括磷酸化、蛋白化、乙酰化、甲基化和糖基化等[2-3]。P13K/AKT信号通路与很多恶性肿瘤相关，该信号通路可使FOXO1发生磷酸化，促使其从细胞核转运至细胞质，进而导致其转录活性的下降，抑制FOXO1调控的下游基因的表达。FOXO1翻译后的乙酰化修饰可降低其与同源DNA序列结合的能力，而且又能促进FOXO1磷酸化，进而降低FOXO1的转录活性，最终促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制其凋亡。FOXO1是大家公认的抑癌基因，也是目前研究最多的抑癌基因之一[4]。

本研究结果表示，FOXO1 的低表达可能与胶质瘤的发生、发展以及分化相关，提示预后不良。目前，免疫组织化学检测方法在临床病理上广泛应用，本研究提示，FOXO1的免疫组化检测在病理分级中可以辅助组织学分级，能够避免组织学分级判断的一些主观因素，为更加准确地评估肿瘤的病理分级提供客观依据。

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(收稿2016-03-04)

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1673-5110(2016)24-0101-02