肥胖儿童早期动脉粥样硬化病变相关的脂肪细胞因子研究进展

骆波，徐谷，阮飞

（诸暨市人民医院，浙江 诸暨 311800）

·综述·

肥胖儿童早期动脉粥样硬化病变相关的脂肪细胞因子研究进展

骆波，徐谷*，阮飞

（诸暨市人民医院，浙江 诸暨 311800）

近年来，我国动脉粥样硬化性疾病的发生率呈逐年上升和年轻化趋势，甚至在肥胖儿童中也能监测到动脉粥样硬化的早期表现—颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加。本文着重就影响IMT的几个主要脂肪细胞因子及其可能的作用机制进行综述，便于及早对肥胖儿童实施干预，以降低其成年期动脉粥样硬化性疾病的发生率。

动脉粥样硬化；颈动脉内膜中层厚度；脂肪细胞因子；肥胖；儿童

随着饮食结构和生活方式的改变，肥胖儿童人群日益庞大，与之相关并发症（如高血压、高血脂、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病，甚至2型糖尿病等）的发生率也明显攀升。研究表明，儿童期肥胖及其伴随的代谢综合征与成人期心血管疾病密切相关；尽管肥胖儿童颈动脉未出现明显狭窄，亦无相应临床症状，但颈动脉内膜中层厚度（IMT）已开始增加，表明成年后发生的心脑血管疾病很可能早在儿童期就已经萌芽[1]。迄今为止，越来越多的脂肪因子被发现，如脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素、网膜素、肿瘤坏死因子-α、趋化素等，在肥胖儿童动脉粥样硬化早期病变的发生、发展中具有一定作用；但是对于其参与动脉粥样硬化的病理生理机制尚不完全明确。现将上述几种脂肪细胞因子与肥胖儿童IMT的相关性研究进展进行综述。

1 动脉粥样硬化保护因子

1.1 脂联素（Adiponectin）

人脂联素由apM1基因编码，基因位于染色体3q27，全长约16 kb，含3个外显子和2个内含子，编码244个氨基酸。它是由脂肪细胞合成分泌的一种具有生物活性的特异性蛋白，有低、中、高分子量多聚体三种类型，其中高分子量脂联素是脂联素主要的活性形式。

已经证实，脂联素是一种胰岛素增敏激素，能刺激血管内皮细胞产生NO，抑制巨噬细胞内脂质的蓄积[2-3]。Ouedraogo等[4]用活体显微镜对脂联素基因敲除Ad（-/-）小鼠进行研究发现，在微循环中白细胞粘附增加5倍；免疫组化显示，Ad（-/-）小鼠血管内皮细胞E-选择素和血管细胞粘附分子（VCAM-1）表达增加，说明脂联素缺陷通过上调内皮细胞粘附分子增加白细胞与内皮细胞的相互作用。动物实验表明，脂联素通过抑制细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）的活化进而抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）诱导的血管平滑肌细胞的迁移[5]；抑制血管内皮细胞cAMP-PKA和核转录因子（NF-κB）信号通路进而抑制内皮细胞炎症反应[6]。深入研究脂联素在动脉粥样硬化中的作用机制有助于为动脉粥样硬化性疾病的防治提供新的策略。

研究表明，肥胖儿童和青少年血清脂联素明显降低，其水平与IMT呈负相关[7-8]，说明脂联素有动脉粥样硬化保护作用。但是，有些小样本研究并未发现肥胖或超重儿童脂联素与IMT的相关性[9-10]；有一项针对40例1型糖尿病儿童的研究表明，血清脂联素水平和IMT均有不同程度的增高，但未发现两者之间的相关性，提示高浓度脂联素或许并不对1型糖尿病患儿提供心血管疾病保护作用[11]。此外，有报道[12-13]认为没有明确证据证明脂联素与心血管疾病（CVD）之间存在关联。邱勤勤等[14]研究发现脂联素基因rs864265多态性独立于其他代谢危险因素与动脉粥样硬化相关。目前对于脂联素和IMT的关系尚有争议，需要进行更加全面、大样本和深入的研究。

1.2 网膜素（Omentin）

网膜素是Yang等[15]发现的一种主要由网膜脂肪组织特异性分泌的脂肪因子；其基因位于染色体1q22-23区域，含1269个碱基对，编码313个氨基酸序列，相对分子质量为35000。网膜素在人体中有2种亚型∶网膜素-1和网膜素-2，血液循环中主要为网膜素-1。

Yang等[15]首次提出，网膜素可以促进脂肪细胞胰岛素介导的葡萄糖摄取作用，并促进胰岛素受体后信号通路中的Akt磷酸化。其次，网膜素可通过抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）和NF-κB的激活[16-17]，降低ICAM-1、VCAM-1和活性氧簇的表达，从而发挥抗炎作用。此外，网膜素还具有调节内皮细胞功能、舒张血管、促进血管再生和调节细胞分化等作用。网膜素作为一种新近发现的脂肪因子，具有心血管保护作用，但是对于其生理效应、信号转导、作用机制等仍不完全明确。

在肥胖、胰岛素抵抗、慢性炎症性疾病等人群网膜素表达明显降低。但是，Rahimlou等[18]研究了170例肥胖和81例非肥胖个体后认为，两者平均血清网膜素-1水平相似。而Catli等[19]证实肥胖儿童网膜素-1水平明显降低。诸多研究显示，网膜素与IMT呈负相关，说明它是动脉粥样硬化保护因子；通过有氧体育训练和减肥可使网膜素-1水平明显升高[20-21]；但此类研究大多集中在成人，涉及儿童的研究鲜有报道。

2 促动脉粥样硬化脂肪因子

2.1 瘦素（Leptin）

瘦素是肥胖基因（ob基因）的编码产物，基因位于染色体7q31.3，其前体由167个氨基酸残基组成，N末端有一含21个氨基酸残基的信号肽，在血液中该信号肽被切除形成相对分子质量为16000的非糖基化肽。瘦素是主要由脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，具有抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成等作用。

动物实验表明，瘦素通过激活p38丝裂原活化蛋白（p38 MAP）激酶直接刺激大鼠血管平滑肌细胞肥大[22]。细胞水平的研究显示，瘦素与巨噬细胞表面的ObRb受体结合激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和 Janus激酶/信号转导和转录激活子（JAK2/STAT3）酪氨酸磷酸化，增强激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，使胆固醇降解减少[23]。此外，瘦素还可通过氧化应激和蛋白激酶C途径使脂蛋白脂酶（LPL）表达增加[24]，而LPL又能促进LDL和VLDL进入细胞内，有助于泡沫细胞的形成。Yamagishi等[25]研究发现，瘦素可通过激活蛋白激酶A（PKA），诱导活性氧簇的产生。瘦素通过多种途径直接或间接促进动脉粥样硬化的形成，但其潜在病理生理机制仍值得进一步探索。

目前普遍认为，肥胖儿童血瘦素水平明显升高，提示肥胖儿童存在瘦素抵抗。谭新睿等[26]研究发现，伴黑棘皮病肥胖儿童瘦素水平高于无黑棘皮病肥胖儿童。最新研究表明，瘦素受体223AG+GG和1019GA+AA基因型的儿童肥胖发生率较高，而肥胖儿童瘦素受体223AG/GG/GA、492GG/GG/GA和1019AA/GG/GA基因联合表达较常见[27]。生理浓度瘦素可间接通过上调脂联素和改善高胆固醇血症剂量依赖性地降低动脉粥样硬化[28]，而高浓度瘦素可能发挥病理作用，导致心血管疾病进展[29]。研究表明，在接受胰岛素治疗且血糖控制的2型糖尿病患者，瘦素与IMT独立相关[30]。Masquio等[31]进一步证实减肥可降低血浆瘦素水平，且脂联素/瘦素比值变化是IMT改变的独立预测因素。通过饮食控制、体育锻炼等手段可以明显降低肥胖儿童的瘦素水平[32-33]。迄今对于肥胖儿童瘦素与IMT的相关性研究鲜有报道。

2.2 抵抗素（Resistin）

抵抗素是RSTN基因编码的产物，是一种肽类激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白。人抵抗素基因位于19号染色体上，含4个外显子和3个内含子，编码108个氨基酸残基组成的相对分子质量为12500的抵抗素蛋白；它主要在外周血单核细胞中表达，也可由脂肪细胞产生。

Jung等[34]用抵抗素对人脐静脉内皮细胞孵化4～12小时，再用Northern印迹法分析发现，内皮素（ET-1）mRNA表达明显增加。ET-1是一种强效内皮源性血管活性因子，能促进血管平滑肌细胞的有丝分裂和内皮细胞的增殖。体外细胞培养实验显示，抵抗素显著增强VCAM-1和单核细胞趋化因子（MCP-1）的表达，并下调肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF-3）[35]；Calabro等[36]研究表明，抵抗素能剂量依赖地诱导人主动脉平滑肌细胞增殖，而ERK和PI3K抑制剂能显著抑制抵抗素刺激的血管平滑肌细胞增殖，说明抵抗素可能通过激活ERK1/2和PI3K信号通路诱导血管平滑肌细胞增殖。此外，抵抗素还可以促进巨噬细胞对脂质的蓄积并转化成泡沫细胞。这些研究表明，抵抗素在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。

早期研究普遍认为，肥胖儿童和健康儿童的血浆抵抗素水平无差异；近年来有越来越多的文献报道，肥胖儿童和青少年的抵抗素水平明显高于健康对照组；Huang等[37]报道对54例肥胖青少年进行为期6个月的生活方式干预，结果发现抵抗素水平较前明显下降；此外，Maggio等[38]的一项横断面研究表明，肥胖儿童抵抗素水平在青春期前与正常儿童相似，而在青春期要高于正常儿童；然而，Aknc等[39]得出了完全相反的结论∶肥胖和超重儿童的抵抗素水平低于健康儿童。至今已发表的为数不多的文献显示，抵抗素与IMT呈正相关，但其中关于肥胖儿童抵抗素与IMT相关性的报道则更少。

2.3 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

人类TNF-α位于染色体6p21.4，长约3.6kb，有4个外显子和3个内含子。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，也可由脂肪组织分泌，是炎症反应中出现最早的细胞因子，能诱导IL-2、IL-6、IL-8、IL-10等其他炎症因子的合成和释放。

对人脐静脉内皮细胞的研究发现，TNF-α能诱导活性氧簇大量生成，促进脂质过氧化，诱导细胞凋亡，直接损伤血管内皮[40]；TNF-α还显著增加LDL的穿胞作用并刺激其在血管壁内皮下沉积[41]，同时促使单核细胞转移至内皮下转变成巨噬细胞，后者吞噬脂质形成泡沫细胞。韩伟等[42]的体外实验证实，TNF-α诱导内皮细胞活化，通过刺激IL-6释放，促进血管平滑肌细胞增殖。此外，TNF-α可激活NF-κB，启动炎性因子转录，上调ICAM-1、VCAM-1等细胞黏附分子的表达，招募炎症细胞聚集；高水平的TNF能抑制脂肪组织表达和分泌脂联素，间接促进动脉粥样硬化的发生发展。

目前研究认为，肥胖或超重儿童血TNF-α水平显著升高，而肥胖儿童TNF-α水平又高于超重儿童[43]，提示TNF-α水平随BMI百分位的增加而上升。但是，Li等[44]对44例肥胖儿童和50例正常体质量儿童的血清TNF-α水平进行比较，未发现明显差异。Ragab等[45]对地中海贫血儿童的一项研究发现，TNF-α与IMT呈正相关。然而，关于单纯性肥胖儿童TNF-α与IMT相关性的报道较少。Van等[46]对81例强直性脊柱炎患者的随访发现，长期抗肿瘤坏死因子治疗可以延缓亚临床动脉粥样硬化的进展；故抗肿瘤坏死因子治疗是否能预防或抑制肥胖儿童早期动脉粥样硬化的形成值得进一步探究。

2.4 内脂素（Visfatin）

人内脂素基因位于染色体7q22.1和7q31.33之间，含11个外显子与10个内含子，编码的多肽含491个氨基酸，相对分子质量为52000。内脂素又称 “前B细胞集落增强因子 （pre-B-cellcolony enhancing factor，PBEF）和尼克酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamidephosphoribosyltransferase，Nampt）”，在细胞内发挥尼克酰胺磷酸核糖转移酶活性，调节细胞的能量代谢，而在细胞外则具有促炎作用；此外，内脂素还能够与胰岛素受体结合，发挥类胰岛素样作用，调节机体糖脂代谢。

Lovren等[47]研究发现，内脂素通过蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白（MAP）激酶激活eNOS，促进内皮细胞迁移增殖和新生血管形成，并减轻TNF-α诱导的血管通透性。之后，Romacho等[48]也报道，内脂素能影响细胞因子和趋化因子的分泌、巨噬细胞的存活、白细胞的募集以及血管平滑肌的炎症反应。此外，内脂素还可通过内皮损伤、脂质聚集及胶原形成等多种途径参与动脉粥样硬化的形成过程。

迄今为止，绝大多数研究表明，肥胖和超重儿童血内脂素水平高于正常体质量儿童；仅有个别报道认为，肥胖儿童青少年血清内脂素并没有明显升高[49]。此外，Ta kesen等[50]研究发现，不论肥胖青少年是否合并胰岛素抵抗，其内脂素水平基本一致。一项对122例2型糖尿病患者的研究证实，内脂素与IMT呈正相关[51]；然而，内脂素与早期动脉粥样硬化的相关性研究多见于成人，在儿童则研究较少。

2.5 趋化素（Chemerin）

趋化素主要由脂肪细胞分泌，由163个氨基酸组成，其编码基因全长3289bp，定位于染色体7q36.1，包含4个外显子和3个内含子。它通过自分泌作用于自身趋化因子样受体1（CMKLR1），促进脂肪细胞分化及葡萄糖转运；同时，趋化素也是一种免疫调节因子，可通过旁分泌与内分泌对白细胞产生趋化作用，参与炎症反应。

在细胞水平上，趋化素诱导体外培养的内皮细胞表达ICAM-1和E-选择素，而VCAM-1和eNOS的表达和内皮细胞的活力不受影响[52]；Hart等[53]用百日咳毒素和ChemR23基因敲除小鼠的腹腔渗出细胞进行实验揭示，趋化素促进VLA-4、VLA-5群集整合到细胞表面，迅速刺激巨噬细胞粘附于细胞外基质蛋白结合蛋白和VCAM-1，参与炎症反应。袁仙仙等[54]用不同浓度重组人Chemerin处理人脐静脉内皮细胞，结果显示重组人Chemerin能显著促进人外周血单核细胞粘附于血管内皮细胞，以及跨血管内皮细胞的迁移，并且随着Chemerin浓度的增加单核细胞粘附亦增强。谢霆等[55]研究发现，趋化素抑制ATP结合盒转运子A1的表达，减少胆固醇外流，增加THP-1源性巨噬细胞胆固醇蓄积，促进巨噬细胞向泡沫细胞转化。此外，Kostopoulos等[56]则证实，动脉粥样硬化病变局部血管平滑肌细胞和泡沫细胞表达CMKLR1，而且该处周围脂肪组织、血管平滑肌细胞和泡沫细胞呈趋化素免疫阳性反应，说明局部产生的趋化素可能通过CMKLR1对动脉粥样硬化的进展产生影响，但其具体病理生理机制尚不明确。

研究表明，肥胖儿童趋化素浓度高于精瘦儿童。一项包含82名少女的病例对照研究也得出相似结论，并且发现趋化素与脂联素呈负相关[57]。Lachine等[58]对90例2型糖尿病患者的横断面研究表明，血趋化素水平与IMT呈正相关，而且趋化素是IMT的独立影响因素。对245例新诊断的2型糖尿病患者的研究显示，趋化素与ICAM-1、E-选择素和IMT呈正相关，而与流量介导的肱动脉扩张（FMD）呈负相关[59]；但是，Yoo等[60]的研究并未发现血清趋化素水平与IMT的相关性，却揭示其与肱动脉-踝动脉脉搏波传导速度 （baPWV）密切相关。一项针对35例超重或肥胖的2型糖尿病患者的随机对照研究显示，经过12周的强化生活方式干预可显著降低其血清趋化素水平，并且趋化素降低与胰岛素敏感性改善相关联[61]。总之，趋化素对动脉粥样硬化的影响目前尚有争议，并且大多数研究集中在成人，对肥胖儿童的研究有待进一步开展。

2.6 白细胞介素-6（IL-6）

成熟的IL-6含184个氨基酸残基，相对分子质量26000，主要由单核巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等产生，参与机体免疫-神经-内分泌的调节。人IL-6基因定位于染色体7p15-21，全长约5kb，包含5个外显子和4个内含子，并具有一些多态性。最近，一项对巴西南圣克鲁斯 470名在校学生的横断面研究显示，IL-6（rs2069845）基因多态性与肥胖相关[62]。

Wassmann等[63]用IL-6刺激大鼠主动脉血管平滑肌细胞，发现血管紧张素Ⅱ受体 1（AT1）mRNA及其蛋白的表达上调，血管紧张素Ⅱ诱导的ROS产生增加，内皮依赖性的血管舒张功能受损。此外，Watson等[64]早已证实，IL-6可增加ICAM-1、VCAM-1、E-选择素的表达，促进内皮细胞与淋巴细胞的粘附。动物实验表明，心脏毒素诱导肌肉损伤后24小时，浸润的单核巨噬细胞即可表达高水平的IL-6；IL-6基因敲除小鼠巨噬细胞浸润减少，炎症因子和趋化因子表达降低，生肌决定因子（MyoD）和肌细胞生成素的表达下调[65]，说明IL-6具有促炎和促血管平滑肌增殖作用。IL-6还可以促进巨噬细胞摄取LDL，加速脂质沉积，共同促进动脉粥样硬化的发生发展。

因肥胖时脂肪组织可异常分泌IL-6，故肥胖和超重儿童血IL-6水平显著升高。Stelzer等[66]对677名中青年研究后得出相同结论，同时还发现合并代谢综合征者IL-6水平更高，而且IL-6与超重等级呈正相关。Liu等[67]对280例动脉粥样硬化患者的研究发现，IMT与血IL-6浓度呈正相关；此相关性亦见于慢性脑供血不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、类风湿性关节炎和老年2型糖尿病等患者。分析显示，无论是心血管疾病患者还是心血管疾病高危患者，甚至表面健康人群，其IMT均与IL-6水平显著相关[68]。Okazaki等[69]长期随访210例至少具有1个血管危险因素的患者，证实血清IL-6水平的慢性升高与动脉粥样硬化进展密切相关。此类研究同样集中在成人，而很少涉及儿童和青少年。

3 小结和展望

众多脂肪细胞因子组成了一个庞大而繁杂的网络，它们之间相互影响共同参与动脉粥样硬化早期病变的形成，这为肥胖儿童的综合治疗提供新的思路，然而，相关研究主要集中在成人和体外实验，部分研究结果尚有争议，很多确切致病机制也尚未完全阐明，有待进一步研究。

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