恩度联合卡铂腔内注射治疗恶性胸腔积液的临床观察

庞慧，聂芳芳，张恩娟

（河南省焦作市第二人民医院 肿瘤内科，河南 焦作 454001）

恶性胸腔积液是肿瘤晚期最常见的并发症，常见于肺癌，尤其是肺腺癌及小细胞肺癌，占1/3左右。其主要表现为胸闷、呼吸困难和咳嗽等症状，对患者的生活质量有极大的影响，预后欠佳。随着胸腔穿刺闭式引流术及腔内注药等治疗措施的开展，能使一半以上的患者症状改善，但仍有不少患者治疗效果差，生存时间短。本科胸腔内注射恩度联合卡铂治疗恶性胸腔积液，取得较好的疗效且不良反应轻微，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年10月-2014年10月就诊于本科的恶性胸腔积液患者63例，所有患者均由病理确诊。卡氏评分小于2分，所有患者预计生存时间大于3个月，近1个月未接受化放疗治疗，无严重肝肾疾病及心脑血管疾病。所有患者经X线或彩超判定为中等至大量胸腔积液，胸水中能查到癌细胞，并未形成包裹。将63例患者随机分为对照组和治疗组，治疗组33例患者中，男16例，女17例；平均年龄62.7岁；肺癌27例，食管癌2例，乳腺癌4例。对照组30例患者中，男15例，女15例；平均年龄63.1岁；肺癌25例，食管癌2例，乳腺癌3例。两组患者性别、年龄和肿瘤类型比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者经彩超定位，局部麻醉成功后，应用中心静脉导管置入胸腔行闭式引流。在3～5 d内尽量排空胸水，经导管注入胸腔药物，肝素帽封闭导管末端。对照组注入灭菌注射用水50 ml+卡铂400 mg+地塞米松磷酸钠注射液5 mg；治疗组注入灭菌注射用水50 ml+卡铂400 mg+地塞米松磷酸钠注射液5 mg+恩度60 mg。注药1 h内嘱患者每15 min变换体位。1次/周，共2次。2周后比较两组的疗效及不良反应情况。

1.3 疗效评价标准

以世界卫生组织（World Health Organization,WHO）规定判定疗效。①完全缓解（CR）：胸水完全消失至少维持4周；②部分缓解（PR）：胸水减少达30%以上至少维持4周；③疾病稳定（SD）：胸水减少不足30%或增加不足20%；④进展（PD）：胸水增加20%以上。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率为（CR+PR+SD）/总例数 ×100%。以国立癌症研究所常规毒性判定标准3.0（NCI CTC3.0版）评估不良反应。

1.4 统计学分析

使用SPSS 10.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，行t检验；计数资料行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

对照组30例患者的中，CR 4例，PR 6例，SD 4例，PD 16例，总有效率为33.33%，疾病控制率为46.67%。治疗组33例患者中CR 10例，PR 11例，SD 5例，PD 7例，总有效率为63.64%，疾病控制率为78.79%。治疗组疗效明显优于对照组，两组患者总有效率和疾病控制率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 不良反应

两组患者耐受良好，主要不良反应有Ⅰ、Ⅱ级消化道反应、发热及Ⅰ°骨髓抑制，经对症处理后恢复良好，不影响后续治疗。对照组Ⅰ、Ⅱ级消化道反应9例，发热3例，Ⅰ°骨髓抑制4例，不良反应发生率为53.33%；治疗组Ⅰ、Ⅱ级消化道反应8例，发热4例，Ⅰ°骨髓抑制4例，不良反应发生率为48.48%；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均无Ⅲ、Ⅳ级消化道反应和Ⅱ°以上骨髓抑制，未发现恩度相关毒性反应，无治疗相关死亡事件发生。

3 讨论

晚期肿瘤合并恶性胸腔积液，产生的压迫症状会使患者出现活动性气促甚至呼吸困难等症状，患者的生活质量受到极大影响。其产生的主要原因是恶性肿瘤侵犯胸膜。主要机制为：①毛细血管壁通透性增加；②各种原因导致的血管、淋巴管回流障碍，例如：放化疗后肺纤维化、胸膜转移、肿大的肿块或淋巴结压迫；③肿瘤本身分泌或释放一些蛋白因子；④恶性肿瘤相关的营养不良性低蛋白血症，可导致漏出性胸腔积液；⑤癌栓脱落或肿瘤患者凝血功能异常导致肺栓塞，可引起胸腔积液；⑥胸膜分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）明显增加[1-2]。治疗恶性胸腔积液的方法有很多种，如胸腔穿刺、闭式胸腔引流术、胸膜固定术、胸腔镜治疗及热灌注治疗等。目前内科治疗常用胸腔引流，胸腔内注入博来霉素、顺铂等化疗药物及白介素、干扰素等生物制剂[3]。铂类药物为最常见的胸腔内灌注化疗药物，其作用机制主要为干扰肿瘤细胞合成及复制DNA。卡铂是第二代铂类药物，生化特征与顺铂相似，但肾毒性、耳毒性及胃肠道反应等不良反应明显低于顺铂，且无需水化，在临床上广泛应用。重组人血管内皮抑素注射液（恩度）是我国自主创新研发的抗肿瘤靶向治疗药物，可以特异性的抑制肿瘤血管的形成。恩度的主要作用机制为抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖、分化及迁移，促进血管内皮细胞的凋亡，阻断VEGF的生成，从而减少肿瘤新生血管的形成[4]。有研究显示肺癌患者的胸水中血管内皮生长因子（VEGF）水平明显高于非恶性胸腔积液，应用重组人血管内皮抑素行胸腔灌注后胸水中VEGF水平明显下降[5]。还有研究表明，单用恩度胸腔灌注治疗恶性胸腔积液，有效率仅为47%，有效率较低，胸水控制较差[6]。本研究应用胸腔内灌注重组人血管内皮抑素联合卡铂治疗恶性胸腔积液，总有效率为63.64%，疾病控制率为78.79%，远高于对照组有效率的33.33%，疾病控制率的46.67%，两组患者总有效率和疾病控制率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明恩度联合卡铂具有协同作用，卡铂注入胸腔内可直接杀灭肿瘤细胞，且经胸膜吸收后通过体内循环系统到达原发灶及转移灶，共同杀灭肿瘤。而恩度可以作用于肿瘤血管内皮细胞，并抑制其迁移，诱导凋亡，另外还可以多靶点抗肿瘤血管生成，致使肿瘤退缩[7]。这两种药物可以同时刺激脏层及壁层胸膜，使脏壁层胸膜粘连从而使胸膜腔闭塞，减少胸腔积液的产生。

本研究中两组患者最主要的不良反应有Ⅰ、Ⅱ级消化道反应、发热及Ⅰ°骨髓抑制，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均无Ⅲ、Ⅳ级消化道反应和Ⅱ°以上骨髓抑制。所有不良反应经对症处理后恢复良好，不影响后续治疗，未发现恩度相关毒性反应，无治疗相关死亡事件发生。说明在临床上胸腔灌注恩度联合卡铂治疗恶性胸腔积液，不良反应轻微，耐受良好。

综上所述，胸腔内灌注恩度联合卡铂治疗恶性胸腔积液，安全、可行，近期疗效好，可以改善患者的生活质量，为恶性胸腔积液的治疗提供了新思路，值得临床推广。

[1] Haas AR, Sterman DH, Musani AI. Malignant pleural effusions：Management options with consideration of coding,billing,and a decision approach[J]. Chest, 2007, 132(3)： 1036-1041.

[2] Gkiozos I, Tsagouli S, Charpidou A, et al. Levels of vascular endothelial growth factor in serum and pleural fluid are independent predictors of survival in advanced non-small cell lung cancer：results of a prospective study[J]. Anticancer Res, 2015, 35(2)： 1129-1137.

[3] 董明. 药物胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床观察[J]. 医学信息 , 2015, 28(17)： 43.

[4] Folkman J. Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J]. Exp Cell Res, 2006, 312(5)： 594-607.

[5] Zhang Y, Yu LK, Lu GJ, et al.Prognostic values of VEGF and endostatin with malignant pleural effusions in patients with lung cancer[J]. Asian Pac J cancer Prev, 2014, 15(19)： 8435-40.

[6] 郑勤红, 胡伟, 廖小方, 等. 顺铂序贯恩度与单纯顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床对照研究[J]. 肿瘤学杂志, 2013,19(5)： 386-389.

[7] 时磊. 恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察以及对相关因子VEGF的影响[D]. 河南： 河南大学, 2013.