帕金森病排尿障碍的研究进展

孙岭岭，牛小媛



帕金森病排尿障碍的研究进展

孙岭岭，牛小媛

山西医科大学第一临床医学院(太原 030001)，E-mail：sunlinglinghappy@126.com

摘要：帕金森病是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，除运动症状外，目前非运动症状中排尿障碍逐渐引起重视，排尿障碍分尿路刺激症状和尿路梗阻症状，前者更为常见，发病机制可能为高级中枢对骶自主神经反射的抑制作用减弱及谷氨酸、多巴胺通路改变所致，目前治疗方法有行为疗法、药物治疗及其他疗法等。

关键词：帕金森病；排尿障碍；流行现状；发病机制；治疗方法

帕金森病(Parkinson disease，PD)又称震颤麻痹，临床上包括运动症状和非运动症状，运动症状表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常，非运动症状包括自主神经症状(排尿障碍、便秘、流涎、性功能障碍等)、精神症状(抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍、幻觉等)、感觉障碍(嗅觉障碍、疼痛、麻木、不安退综合征等)。随着对PD认识加深，非运动症状引起高度重视，尤其严重影响病人生活质量的排尿障碍，现对PD排尿障碍的研究现状加以综述。

1流行现状及临床表现

PD病人排尿障碍的发生率为37.9%～70%[1-3]，尿路症状包括尿路刺激症状和尿路梗阻症状，前者包括夜尿增多、尿频、尿急、尿失禁等，后者包括尿流慢、尿流细、尿等待、尿不尽等。多项研究[4-6]显示，夜尿症状出现率最高，达81%，尿频与尿急也较多见，Sammour等[5]报道，尿急出现率36.3%，尿失禁20.9%，尿等待、尿不尽等尿路梗阻症状较少见。

2发病机制

2.1下尿路神经支配及排尿过程帕金森病尿路症状主要发生在下尿路，在解剖上包括膀胱及尿道。膀胱逼尿肌和尿道内括约肌受副交感神经和交感神经的双重支配，副交感神经节前神经元的胞体位于脊髓第2～4骶段，支配逼尿肌和内括约肌，刺激副交感神经，可引起逼尿肌收缩，内括约肌松弛，完成排尿；交感神经来自腰段脊髓，可引起膀胱逼尿肌松弛，尿道内括约肌收缩而储尿。阴部神经是躯体运动神经，支配膀胱外括约肌，故膀胱外括约肌的活动可随意控制。在发生排尿反射时，骶段脊髓排尿中枢的传出信号经盆神经传出，引起逼尿肌收缩，尿道内括约肌舒张，于是尿液被压向后尿道，这是一个正反馈过程，直至膀胱的尿液被排完[7]。

2.2PD病人尿路症状可能的发生机制膀胱有丰富的毒蕈碱M2 M3受体及肾上腺β3受体。尿道有丰富的肾上腺α1A、α1D及烟碱受体[8]。下尿路的储尿及排尿功能，不止依靠于骶自主神经反射，并且受大脑控制，人类功能影像学显示储尿功能同时受下丘脑、小脑、基底节及额叶皮层控制[9]。脑干排尿中枢位于蓝斑核及周围，储尿中枢位于排尿中枢的腹侧，导水管周围灰质被认为是由储尿转为排尿的开关，其发出下行神经纤维(神经递质为谷氨酸)至骶髓支配膀胱的节前神经元，中脑导水管周围灰质的开关中枢受更高的大脑中枢控制，例如下丘脑及额叶，其也有储尿中枢。脑干及以上排尿传导通路受损，其对排尿反射的抑制作用减弱，可导致逼尿肌反射亢进，引起尿路刺激症状。PD病人尿路症状的产生也有可能是由谷氨酸及多巴胺通路改变所致，功能神经影像学显示，帕金森合并排尿障碍者多巴胺传递功能较无排尿障碍者降低[10]。在实验动物中电刺激黑质致密部会抑制排尿反射并且在储尿时纹状体内的多巴胺水平会显著增高[11]。排尿反射同时受多巴胺(D1抑制性递质及D2兴奋性递质)及抑制性递质(GABA)影响。刺激中脑黑质致密部及纹状体释放的多巴胺会激活多巴胺D1-GABA能的直接传导通路，这不止会抑制基底节释放神经递质，也会通过GABA能抑制排尿反射，尤其是对导水管周围灰质，帕金森病人此传导通路的破坏会导致逼尿肌反射亢进，从而导致尿急尿频夜尿等尿路刺激症状[12]。但对于尿路梗阻症状(尿流慢、尿流细、尿等待、尿不尽等)的发生机制报道甚少。

3治疗方法

帕金森病的排尿障碍症状，虽然不具有致死性，但可以严重影响病人的生活质量，根据国内外相关资料，目前治疗方法有行为疗法、药物疗法及其他疗法等。

3.1行为疗法在疾病起始阶段，行为疗法或有效或无效，但绝对无副反应，它是一种改变生活方式的物理疗法，适当锻炼盆地肌肉及憋尿训练，利用生物反馈，从而改善排尿症状。Vaughan等[13]通过研究显示，行为疗法能够使尿失禁的发作减少83%，尿急下降95%，PD病人具备生物反馈自我调剂的能力，伴严重认知功能损害的病人不适合行为疗法，另外，需要留置尿管的尿潴留病人除外。因此，行为疗法适用于PD排尿障碍早期病人，晚期症状严重或合并认知障碍者效果较差。

3.2药物疗法

3.2.1胆碱能药物抗胆碱药物是逼尿肌反射亢进的一线用药。但是，在PD病人中必须谨慎服用，因为抗胆碱药物存在认知功能损害的副反应，抗胆碱药物与乙酰胆碱受体相结合，可以平衡PD病人多巴胺及乙酰胆碱在脑内的比例，有助于改善震颤症状，抗胆碱药除了有视力模糊、眼干、口干、肾损害、便秘等不良反应，也会导致幻觉及记忆损害。然而M3受体是控制逼尿肌的主要亚型，而M1亚型与认知有关[14]。在选择抗胆碱药物时，必须考虑药物M3亚型的选择性及血脑屏障的通透性。国内外的抗胆碱药物有奥昔布宁、托特罗定、达非那新、索利那新、曲司氯铵等。奥昔布宁，是一种非选择性的抗胆碱药，且可以通过血脑屏障，多项研究[15-17]显示其具有较大的认知功能损害。托特罗定是一种季胺类物质，亲脂性较奥昔布宁低30倍，老鼠模型显示其血脑屏障通透性较低[18]，因此，一些神经神经学专家建议托特罗定用于治疗膀胱过度活动症[19]。然而，实际上，托特罗定M1受体选择性高于M3受体，有报道出现了幻觉及认知功能损害，这种副反应目前还没有随机试验证实[20]。达非那新和索利那新对M3受体有较高的选择性，副反应较少[19]。Lipton等[14]对239例大于65岁的病人进行研究，结果显示，任何剂量的达非那新均无认知功能损害的副反应，只有10%出现口干及便秘。Wagg等[17]在索利那新26例大于75岁病人试验中，结果显示基本无认知功能损害。近期Zesiewicz 等[21]通过一项随机对照双盲试验探究琥珀酸索利那新在治疗PD膀胱过度活动症中的疗效，结果显示索利那新可明显改善PD膀胱过度活动者的尿失禁症状。另外曲司氯铵也可以用于治疗膀胱过度活动症，由于曲司氯铵具有亲水性，因而基本不可通过血脑屏障[16]。一制药公司对10名健康的65岁～75岁的老年志愿者进行试验，证实了曲司氯铵无法通过血脑屏障[22]。112名年龄大于75岁的老年男女服用曲司氯铵9个月后，没有一例出现认知功能损害或其他神经功能损害，其他口干、眼干、便秘出现率为2%～10%[23]。总之，目前对于PD排尿障碍的用药建议大部分是基于药物的化学结构及药代动力学的相似性，很少药物在PD病人进行比较与评估，有待进一步的大规模多中心随机对照试验以明确抗胆碱药物对PD排尿障碍的药物疗效，从而更好地指导PD病人的临床用药。

3.2.2肾上腺受体激动剂米拉贝隆是一种β3肾上腺受体激动剂，β3受体可以放松逼尿肌并提高膀胱容量。在一项三期临床药物试验中[24]，与安慰剂相比，米拉贝隆可以改善泌尿症状，由于其不是抗胆碱药物，故其没有认知功能损害的副反应，最常见的副反应是升高血压。

3.3其他疗法

3.3.1肉毒毒素对于抗胆碱药物无效者，肌注肉毒毒素-A可以改善膀胱容量及逼尿肌反射亢进的症状。Herschorn等[25]在48例因脊髓或多发性硬化导致的神经源性膀胱病人进行随机双盲试验，结果示尿失禁下降50%，膀胱容量上升至200 mL，其中20%发生尿潴留。Giannantoni等[26]专门在PD病人中进行了研究，对8例PD合并神经源性膀胱病人分别肌肉注射100 U的肉毒毒素，日间小便次数从8次～12次下降至4次～5次，生活质量得到了提高，但其中3例残余尿超过300 mL，需要间断清洁导尿。肉毒毒素肌注法是一种侵入性检查，且有较高的尿潴留的副反应，临床应用价值不理想。

3.3.2胫后神经刺激(PTNS)Kabay等[27]通过对32例PD逼尿肌反射亢进病人进行胫后神经刺激疗法，结果示PTNS可改善膀胱症状，膀胱容量较前增加，但此疗法目前研究较少，需进一步行多中心临床试验验证后才可真正进入临床应用。

4帕金森排尿障碍的相关因素

Winge 等[28]通过研究发现帕金森排尿障碍与病情严重程度(Hoehn and Yahr分级)相关，但是与年龄、病程无关。Magerkurth等[29]研究发现PD排尿障碍随病情的加重而加重，并且多伴随其他自主神经症状。而Campos-Sousa 等[30]通过研究发现PD排尿障碍与性别、病程、疾病的严重程度、伴有自主神经症状、运动症状(强直、震颤、运动迟缓)、左旋多巴治疗均无关。目前对此看法不一，有待进一步更为严谨的试验以明确帕金森排尿障碍的相关因素，以便为其预防、实施干预提供理论依据，进一步完善PD排尿障碍的规范化诊断和治疗。

5展望

PD排尿障碍虽然不会影响病人的死亡率，但可以严重影响病人的生活质量。目前国内医生对此症状需加大重视，综合国内外文献，笔者认为国内有待解决的问题有：①进一步行大规模随机双盲药物试验，以明确索利那新、达非那新等抗胆碱药物及肾上腺受体激动剂对于缓解帕金森病排尿障碍的有效性；②由于多数老年PD病人在具备神经源性膀胱病变同时具有前列腺增生等泌尿系病变，神经科与泌尿科医师需要一定的合作，从而更好地解决PD病人的尿路问题；③进一步行大规模试验以明确帕金森排尿障碍的相关因素；随着人类医学研究的不断深入，相关帕金森排尿障碍的规范诊断和治疗这一医学难题必将攻破，从而极大地提高帕金森病人的生活质量。

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(本文编辑郭怀印)

中图分类号：R742.5R256.46

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．11．021

文章编号：1672-1349(2016)11-1249-03

(收稿日期：2015-10-19)