非酒精性脂肪肝病的管理研究

童霄娟翟 栋李俊伟

非酒精性脂肪肝病的管理研究

童霄娟1翟 栋2李俊伟1

非酒精性脂肪肝病；药物干预；生活方式改变；肠道菌群调节

非酒精性脂肪性肝病（non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的诊断标准为存在肝细胞脂肪变的影像学或组织学依据，并能除外过量饮酒、药物或遗传性疾病等可导致肝脂肪变的其他病因，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化和隐源性肝硬化[1]。非酒精性脂肪性肝病是全球第二位的肝脏疾病，西方国家成人NAFLD的发病率为15%～30%[2]。我国富裕地区，NAFLD的检出率约为10%～30%，在肥胖者中NAFLD的发病率高达63%～85%[3－5]。史薇霞[6]对25 124例脂肪肝按年龄、职业、性别、血脂、体质量等项目进行研究分析发现，NAFLD患病率存在性别、年龄的差异，并且随着年龄的增加呈现“驼峰样”增长。

1 NAFLD的危险因素

高脂肪高热量的膳食结构、多坐少动的生活方式、体质指数（BMI）、胰岛素抵抗（IR）、高脂血症、肥胖、2型糖尿病、高血压等都是NAFLD的高危因素。饮食是NAFLD的关键环节，过多的能量摄入常导致肥胖，而肥胖增加了NAFLD的发病率。高饱和脂肪酸和胆固醇、低不饱和脂肪酸、低纤维和抗氧化剂维生素C和维生素E的饮食与脂肪性肝炎的发生密切相关，而且富含饱和脂肪酸的饮食与胰岛素抵抗和肝脏炎症也存在联系[7]。王林[8]对28 896例健康体检B超检查确诊脂肪肝的受检者，根据高血压、糖尿病的诊断标准及体质量指数的划分，对其相关性分析研究结果显示，脂肪肝患者中伴有高血压、糖尿病的患病率分别为25．93%、42．16%，而非脂肪肝患者中两者的患病率分别为11．61%、5．78%。因此，脂肪肝的发生与高血压和糖尿病存在相关性。而且检出的脂肪肝和非脂肪肝受检者，体质量超过正常范围的患者分别是正常体质量人数的2．7倍和0．25倍，因此脂肪肝与体质量指数具有显著相关性。

2 发病机制

FAFLD的发病机制尚未完全明确，但是主要与以下几个方面有关：（1）游离脂肪酸（FFA）增加。NAFLD是肝脏的慢性低度炎症，转运到肝脏的FFA增加使肝脏合成脂肪含量增加，而增加的FFA超出了线粒体β氧化能力进一步加重了肝脏的的炎症反应和氧化应激反应[9]。（2）胰岛素抵抗（IR）。胰岛素抵抗和高胰岛素血症能激活肝脏合成的相关酶，使肝脏合成的甘油三酯增多并增加其在肝内储存。NAFLD患者中脂肪合成导致肝脏甘油三酯含量高达26%，而正常人含量只有5%[10]。（3）炎症因子的作用。促炎因子IL－6、TNF－α、瘦素主要由脂肪组织通过NF－Kβ通路产生，并通过干扰胰岛素传导信号产生胰岛素抵抗。脂联素可以降低FFA氧化和肝糖异生。NAFLD患者中促炎因子IL－6、TNF－α、瘦素增加，而脂联素含量减少，从而加重了肝脏的炎症反应和脂质沉着。（4）活性氧（ROS）作用。脂肪肝时脂质代谢失调，ROS在体内一系列活性因子的作用下大量产生，当其超过还原型谷胱甘肽（CSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、维生素E等组成的抗氧化系统的清除能力时，就会损伤蛋白及核酸，导致肝细胞损伤[11]。（5）肠道菌群：近年来研究发现肠道菌群在NAFLD的发病中也起到一定作用。Raman[12]等通过比较30例肥胖的NAFLD患者和30例健康对照组的结肠微生物和挥发性有机化合物的代谢发现，乳杆菌和厚壁菌门中某些菌属在肥胖的NAFLD患者粪便中过度表达，而且在肥胖的NAFLD患者的粪便中发现存在更多的酯化合物。

3 NAFLD管理

3.1 生活方式干预 肥胖相关疾病的主要治疗方法是生活方式的干预。生活方式干预的核心是健康饮食和加强运动，而目的在于减轻体质量。Promrat[13]和Harriso[14]分别通过饮食、运动和生活行为改变相结合的方法在干预NASH患者48周和36周后发现：至少减轻体质量的5%，肝细胞脂肪变性和IR敏感性的才有改善，而只有当体质量下降至少7%～9%，才能明显改善肝小叶炎症，肝细胞气球样变和组织活动评分（NAS）。但是减肥也要循序渐进，1周控制在0．5kg内，如＞1．6kg，则与门静脉炎症以及肝硬化进展相关[15]。（1）饮食调节：NAFLD患者与正常人相比具有高脂肪和高碳水化合物的摄入。Ryan等[16]对12例无NAFLD患者进行一项随机对照试验。实验组给予地中海饮食（高不饱和脂肪酸饮食），对照组给予低脂肪高碳水化合物饮食，6周饮食干预结束时发现，实验组肝细胞脂肪变性水平和胰岛素敏感性水平与对照组相比都有明显的改善。ω－3多不饱和脂肪酸的膳食补充剂（n－3/n－6多不饱和脂肪酸）也被证明能降低肝脂肪，所以鱼油可能是一个简单的治疗方法，但需要进一步的研究[17]。Volynets等[18]研究发现，富含果酸的饮食被认为是NAFLD发生的风险因素，并且通过研究发现，降低果酸摄入的饮食干预，患者的肝脂含量、血转氨酶浓度和体质指数以及葡萄糖代谢参数（如空腹血胰岛素水平）显著降低。虽然NAFLD患者合理的饮食结构尚没有明确，对于饮食结构不少研究都有推荐，NAFLD患者每天摄入的总能量应控制在25～30kcal/kg，蛋白质1～1．5（kg·d），碳水化合物应占总能量的40%～45%，饱和脂肪应限制在＜30%的总热量，多吃蔬菜、水果，不吃富含果糖的食物，如饮料，应戒酒，少喝咖啡[19]。（2）运动疗法：单纯的运动就能改善肝细胞炎症、降低肝酶水平，无论体质量是否下降。研究[20]发现，72 359名没有糖尿病的健康者经常运动（至少每周3次，每次30min）能够降低NAFLD的危险因素，减少腹部及肝内脂肪，改善脂质氧化，控制血糖和改善胰岛素抵抗，但是体质量没有明显改变[20]。在一项随机对照试验中，将152例肝酶升高、中心性肥胖以及一系列代谢危险因素的患者随机随机分配到一个中等强度（6次/10周）低强度（3次/10周）生活辅导干预组和对照组，结果发现[21－22]，中等强度和低强度运动患者比对照组患者肝酶水平降低明显。质量达到率中等强度运动干预组66%，低强度干预组为39%（P＜0．05），对照组为29% （P＜0．001）。因此，推荐运动方式为30min中等强度的有氧运动运动，例如：慢跑、骑自行车或游泳，每周5次，而对于不能按上所述方式运动的患者可以使用计步器，每天走10 000步。

3.2 肝靶向药物疗法 至今为止，NAFLD尚没有明确的药物治疗，但对于肝活检有NASH患者在生活方式干预失败的情况下，可以考虑选择肝靶向药物，如噻唑烷二酮类和抗氧化剂。（1）噻唑烷二酮类：如吡格列酮和罗格列酮，是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR－γ）的激动剂，适用于肝活检有NASH 的2型糖尿病和非糖尿病人群，它能够提高肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素的敏感性，促进肝脏脂肪酸氧化和减少肝脏脂肪合成[23]。最近一项数据分析表明，用吡格列酮治疗的NASH患者，肝脏炎症明显改善，肝纤维化水平明显也有所下降[24]。但是停止使用后容易导致NASH的复发，而且长期应用该类药物容易引发多种并发症，如水肿、充血性心力衰竭、骨质疏松症和体质量增加[25]。而且吡格列酮的最佳剂量和持续时间也没有明确的研究，因此应用吡格列酮治疗NASH患者应该综合评估利弊和风险，慎重选用。（2）抗氧化剂：主要是维生素E，它能够抑制脂质过氧化和氧化应激，因而能改善NASH患者的肝脏炎症和纤维化水平。在PIVENS临床试验中，实验组予（96周的维生素E，800IU/d），与安慰剂组相比，能明显改善肝细胞炎症反应（42%比19%，P＜0．001）[26]。但是长期应用维生素E（400IU/天）能引起出血性中风和前列腺癌[27]。因此，应用维生素E治疗NAFLD短期运用较为合适。

3.3 其他疗法 NAFLD常伴随其他代谢综合征症候群，而其他的治疗方法如，ω－3多不饱和脂肪（N－3 PUFA），他汀类药物，益生元和益生菌主要是针对如肥胖、血脂异常、心血管疾病、胰岛素抵抗等NAFLD的危险因素。（1）ω－3多不饱和脂肪酸（N－3 PUFA）：被广泛用作抗氧化剂。Capanni等[28]将56名NAFLD患者分为实验组和对照组，实验组给予ω－3多不饱和脂肪酸补充剂1天1g，拒绝服药者为对照组，12个月后，与对照组相比，试验组肝酶水平明显下降，ALT（P=0．003），AST（P=0．002），γGT（P=0．03），肝脏血流增加（P=0.0001）和B超下肝回声增强（P=0.001）。Masterton等[29]，动物试验发现多不饱和脂肪酸能减少肝细胞脂肪变性，改善胰岛素敏感性和降低炎症的生化指标。临床研究中ω-3多不饱和脂肪酸也有类似功效，因此，ω-3多不饱和脂肪酸是一类有应用前景的治疗NAFLD的药物。（2）他汀类药物：主要用于血脂异常和有心血管疾病患者，而NAFLD患者常常合并血脂异常和其他代谢综合征，因此可有效地处理血脂异常，降低NAFLD患者心血管疾病的风险。有研究证实他汀类药物能改善NAFLD合并血脂异常患者的肝功能，降低肝细胞炎症[30]。但是尚缺乏他汀类药物单独应用于无血脂异常的NAFLD患者的报道。（3）益生元和益生菌：人体肠道菌群具有代谢和保护功能，并能调节能量的平衡和脂肪的异位沉积。肠道菌群失调可以导致酒精产生和脂质代谢异常从而促进NAFLD和NASH的发展。益生元是不易消化的碳水化合物，它可以激活肠道内细菌的生长和活性。Daubioul等[31]研究发现，低聚果糖可以降低NASH患者ALT、AST水平并且改善胰岛素抵抗。益生菌是活的微生物，它可以改善NAFLD患者的肝酶水平和肝脏组织学表现。Loguercio等[32]给予78名参与者（其中22名肝活检为NAFLD，20名酒精性肝硬化患者和36名HCV阳性患者）口服益生菌3个月，结果显示：NAFLD患者的血浆脂质过氧化标记物（丙二醛和4-4羟基壬烯醛）明显改善。Aller[33]将28名NAFLD患者随机分为实验组和对照组，实验组给予含108保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的片剂1天1片，对照组给予安慰剂1天1片。3个月后结果发现，实验组NAFLD患者的ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶水平都明显下降，而对照组没有明显变化。因此益生元和益生菌治疗NAFLD存在一定疗效，但是益生菌的种类和有效剂量尚需要进一步研究。

4 小 结

降脂药、胰岛素增敏药、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸等是NAFLD治疗的有效手段，但是生活方式干预仍然是NAFLD治疗和管理的基石。

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（收稿：2015-04-08 修回：2015-06-29）

1浙江中医药大学（杭州 310053）；2浙江中医药大学附属第三医院（杭州 310005）

李俊伟，Tel：15968808811；E－mail：lijunw@zju．edu．cn