NF-κB与动脉粥样硬化炎症机制

陈　中，王　阶，郭丽丽，李俊平



NF-κB与动脉粥样硬化炎症机制

陈中1，2，王阶1，郭丽丽1，李俊平1

核转录因子(NF-κB)是“Rel”家族中一个重要转录因子，NF-κB介导的信号转导通路可通过对炎症相关因子的表达进行调控，参与某些炎性疾病如动脉粥样硬化的发生发展过程。抑制这些途径可以降低炎症的负担，从而减少炎症，防止动脉粥样硬化及其并发症的发生。

动脉粥样硬化；核转录因子；炎症

核转录因子(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是一个具有多向性转录调节作用的序列特异性DNA 结合蛋白家族。细胞内外的许多刺激信号都能够激活 NF-κB，从而启动多种活性物质(如细胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相关受体等)的基因表达，参与许多病理过程的发生与发展。

1　NF-κB蛋白与NF-κB信号通路

NF-κB蛋白家族广泛存在于真核细胞中，分为两类共5个亚单位，分别为Rel (cRel)、p65 (RelA，NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)。所有的NF-κB蛋白在N末端共享一个Rel同源域，负责与 DNA的结合、形成二聚体以与相应蛋白的交互作用。Rel类蛋白在C末端有一个反式激活结构域[1]，可直接作用于转录设备而激活基因转录。因此，缺少该反式激活机构域的p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2)就无法激活基因转录，只能作为一种抑制性分子存在于细胞内。p50和p52蛋白拥有大型前体，被称为p105和 p100，它们在C末端通过蛋白酶体途径和退化的锚蛋白重复转化为成熟的NF-κB蛋白p50和 p52[2]。通过五个不同亚单位的活动，NF-κB以不同的二聚体形式对不同的基因表达进行相应调节[3]。

NF-κB信号通路包括NF-κB二聚体、IκB蛋白因子、IκB激酶、受体及其近端信号衔接蛋白。在正常细胞中，大部分的NF-κB二聚体通过与细胞质中的3个IκB因子(IκBα、IκBβ、IκBε)中的某一个结合并以无活性的状态存在[4]，这种失活状态使其不能发挥调节作用[5]。当细胞受到外界刺激后，IκB激酶被激活，IκB因子发生磷酸化、泛素化，进而从NF-κB 二聚体上解离使NF-κB二聚体得到释放，通过各种修饰作用后NF-κB被激活并进入细胞核中，与DNA 链上的特异部位结合，启动基因转录，从而发挥生物效应。根据激活NF-κB信号通路的二聚体不同，可以将其激活途径分为经典和非经典通路[6]。经典通路即前述IκB蛋白降解激活p65/p50NF-κB 二聚体通路，非经典通路则是通过前体P100到P52的加工处理从而激活信号通路，如CD40配体、B细胞活化因子能够通过激活NF-κB激酶和IKKα激活非经典通路[7]。此外，某些其他机制也可激活NF-κB通路，如紫外线光可通过激活丝裂原活化蛋白激酶P38、酪蛋白激酶Ⅱ等通路激活P65[8]。

2　动脉粥样硬化炎症机制

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)以病灶内有大量脂质和坏死细胞形成的“粥样”成分为特征，其发病机制复杂，迄今为止已有血栓形成、脂质浸润、损伤反应、氧化应激等多种学说，但仍不能全面揭示该病发病机制[9]。1999年Ross首次提出动脉粥样硬化是一种炎性疾病[10]。该学说由损伤反应学说发展而来并得到广泛认同。目前认为，动脉粥样硬化是一个大量炎症细胞和炎症介质参与其中的慢性炎症过程。

研究表明：动脉粥样硬化与多种炎症细胞相关。包括巨噬细胞、淋巴细胞等。在动脉粥样硬化过程中，巨噬细胞可通过分化而表达多种受体，最经典的为清道夫受体(SRs)。活化的巨噬细胞可通过清道夫受体吸收氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，造成以胆固醇为主的脂类物质聚集，同时吸收的ox-LDL又可阻止巨噬细胞内的胆固醇外流，胆固醇在巨噬细胞内的聚集使巨噬细胞转变为泡沫细胞[11]。此外，大量研究证实：淋巴细胞在AS的发展过程中起到重要作用[12]。斑块中含有大量T细胞，以CD4+T细胞为主，其余包括T细胞1型(Th1)、2型(Th2)等辅助细胞。两类辅助细胞可分泌大量细胞因子，两者之间相互作用相互抑制，共同参与AS过程[13]。近年研究表明：T细胞亚型Th17以及调节性T细胞Treg等都对动脉粥样硬化疾病发展具有重要作用。

除炎症细胞外，大量研究证实了细胞因子、黏附分子、趋化因子等炎症介质参与了AS。如C反应蛋白(CRP)可通过活化单核细胞源性树突细胞并诱导T细胞活化从而在AS发展过程中发挥作用[14]。血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、选择素等可介导炎症细胞与血管内皮细胞的黏附，进而损伤内皮细胞[15]。此外，白细胞介素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种细胞因子间的相互作用可促进黏附分子的表达、炎症细胞的聚集，从而增加了AS的发病风险。

3　NF-κB与动脉粥样硬化炎症机制

3.1NF-κB与炎症反应中性粒细胞聚集是炎症产生的重要介质，在这一过程中NF-κB发挥了重要作用。NF-κB负责多种炎症细胞因子和趋化因子的基因转录，如TNF-α，产生的TNF-α作用于血管内皮细胞，促使白细胞聚集；同时也可反向激活NF-κB。又如通过NF-κB通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，激活IKKβ、P38和c-Jun氨基末端激酶，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和巨噬细胞炎性蛋白B(MIP-1B)在CD14+单核细胞上得以表达，从而导致滑囊炎的发生与发展[16]。此外，NF-κB调节黏附分子的表达，从而促使循环中黏附分子向白细胞相应感染部位外渗[17]。

NF-κB介导的炎症反应过程通常分为4个阶段：潜伏阶段、诱导阶段、应答阶段和消退阶段。在潜伏阶段，NF-κB活化引起相应细胞因子如白介素、黏附分子的基因进行低量的表达。在诱导阶段，各类促炎因子、整合素、TNF-α等诱导物刺激NF-κB的活化，与NF-κB的各个亚单位形成复杂混合物，从而完成各类蛋白的表达，即应答阶段。所表达的蛋白同样能活化NF-κB，最终形成恶性循环。消除这种恶性循环的首要方法就是使炎症消退，使促炎因子浓度降低，减少NF-κB的活化，使其表达逐渐减退，才能防止炎症反应产生不利后果[18]。

NF-κB同样可参与抗炎过程。例如NF-κB可促进产生内在抑制因子肝细胞生长因子(HGF)，该因子具有抗炎作用[19]。实验研究表明：HGF可有效抑制NF-κB信号通路的阻断，同时抑制NF-κB介导的黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表达从而抑制白细胞聚集[20]。

3.2NF-κB与动脉粥样硬化NF-κB在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用。有研究表明动脉粥样硬化病变斑块部位可见激活的NF-κB[21]。内皮细胞的活化和促炎因子的表达均需要NF-κB信号通路的调节作用[22]。

NF-κB 可通过调控细胞因子的表达参与调节动脉粥样硬化斑块形成，包括组织因子(TF)、基质金属蛋白酶(MMPs)和炎性细胞因子等[22]。内皮细胞上NF-κB的表达诱导炎症反应，产生的白细胞介素-1(IL-1)、TNF-α、CD40、氧化型低密度脂蛋白等因子促使血管炎症负担长期放大，从而促进动脉粥样硬化的形成。如内皮细胞上的NF-κB 通过JNK-ATF2通路刺激炎症反应，干扰动脉血液流动[23]。此外NF-κB的表达可影响到血管黏附分子VCAM-1、选择素P、选择素E，造成内皮细胞的损伤；损伤的内皮细胞释放单核细胞趋化蛋白-1，这一过程同样受到NF-κB的调控，进而启动了MCP-1mRNA 的转录和表达[24]。MCP-1与单核细胞表面的趋化因子CCR2结合，促使单核细胞趋化黏附，进而形成泡沫细胞。

炎症介质可反向刺激NF-κB。如高浓度的氧化低密度脂蛋白可抑制NF-κB激活炎症反应从而具有免疫抑制作用[25]。血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)可与AT1受体结合后，激活血管内皮细胞膜上的NADP/NADPH 氧化酶，产生超氧阴离子，诱发血管平滑肌发生慢性炎症反应，使NF-κB 活化，从而影响动脉粥样硬化[26]。此外，有研究发现NF-κB 可被C反应蛋白激活，进而引起纤溶酶原激活抑制因子-1的表达明显增加[27]。

4　结　语

NF-κB通路是动脉粥样硬化发病机制中的一个关键转导通路，NF-κB通过调节炎性因子的基因表达参与AS过程中的炎症反应。作为重要的免疫调节因子，NF-κB在动脉粥样硬化炎症机制中的作用为临床治疗提供了新的思路。已有相当一部分NF-κB通路抑制剂被应用于临床试验。如低浓度的番茄红素可有效降低动脉中层厚度，因此一定量的番茄红素摄入可减少心血管疾病和癌症的发生[28]。另有研究证实在内皮细胞中，强心苷、洋地黄毒苷可通过tak-1 / IKK通路阻断NF-κB从而产生抗炎和血管保护作用[29]。由此可见，作为一个新型的抗炎靶点，NF-κB将成为未来治疗动脉粥样硬化的研究热点。尽管可作为新型治疗靶向，NF-κB通路可与其他通路进行整合，对机体进行整体调节，因此不能完全对该通路进行抑制。在动脉粥样硬化的发生、发展过程中，NF-κB通路的每一过程都需更加深入的研究。

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(本文编辑郭怀印)

1.中国中医科学院广安门医院(北京 100053)；2.北京中医药大学

王阶，E-mail：bingqian0711@sina.com

R543.5R256.2

Adoi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．14．017

1672-1349(2016)14-1619-03

2015-12-12)