血小板功能在抑郁症与心血管疾病间作用的研究进展

王训强 楼忠泽 张庆玉 胡朦 季蕴辛 阮列敏

血小板功能在抑郁症与心血管疾病间作用的研究进展

王训强 楼忠泽 张庆玉 胡朦 季蕴辛 阮列敏

1 抑郁症与心血管疾病的流行病学

抑郁症，又称抑郁障碍，是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的常见精神心理疾病[1]。早在1937年，Maltzberg[2]就提出：抑郁症与心血管疾病之间有可能存在着密切的联系，此观点直到近年来越来越受到人们的重视。目前临床研究已经证实：抑郁症患者罹患心血管疾病的风险较普通人群增高[3]，两者共病将导致疗效及预后变差，病死率上升。Yusuf等[4]于2004年在一项INTERHEART病例对照试验中，对来自52个不同国家的患者心肌梗死可控危险因素进行了研究，结果显示：与传统危险因素（糖尿病、吸烟、高血压和肥胖等）相比，社会心理因素与心肌梗死的关系更加密切相关。抑郁症在普通人群的患病率是5%，而20%的冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）患者在急性冠状动脉综合征发作的一年内会出现严重的抑郁症状。心血管疾病患者出现符合轻度抑郁诊断的明显临床症状的比例达30%～45%[5-6]。而两类疾病的共患将对世界公共卫生造成极大的危害。

2 血小板在心血管疾病中的作用

长期以来，心血管疾病一直是威胁人类健康的头号杀手。心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关，凝血与纤溶系统的异常改变是导致冠状动脉内血栓形成的重要原因之一,而血小板是血栓形成的关键因素，它在心血管疾病的发生和发展过程中具有重要的作用[7]。从临床的角度来看，动脉粥样硬化的斑块基本上可分为两类：一类是稳定型即纤维帽较厚而脂质池较小的斑块，另一类是不稳定型斑块，其纤维帽较薄，脂质池较大易于破裂。而不稳定斑块的破裂将导致急性心血管事件的发生，炎症反应是造成斑块不稳定以及破裂的重要原因。近年来的一些研究显示血小板可作为“炎症细胞”，活化或释放的炎症介质参与了动脉粥样硬化的形成与发展的全过程。早在动脉粥样硬化的初期阶段，血小板就已经参与其中发挥致炎作用。血管炎症反应的特征之一就是血小板、单核细胞与血管壁细胞之间的相互作用。这种相互作用导致了单核细胞进一步聚集，向血管内膜下移行，促进动脉粥样硬化病变的形成[8－9]。氧化应激、肾素-血管紧张素系统、氧化低密度脂蛋白、高半胱氨酸血症等因素可导致血管内皮受损，血小板与受损的内皮细胞黏附引起血小板黏附聚集并释放活性产物，进而产生一系列生物效应。临床上，我们使用抗血栓药物来治疗心血管疾病，其中包括低分子量肝素和血小板聚集拮抗剂，如阿司匹林、双嘧达莫，噻吩并吡啶（氯吡格雷）和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。

3 血小板功能以及检测

血小板是小的、形状不规则的循环细胞，在凝血级联反应和血管损伤修复中起作用。血栓的形成是动脉粥样硬化和急性冠状动脉事件发展过程中的一个核心的病理生理机制。有研究表明，抑郁情绪可以影响血小板功能[10-11]，抑郁症患者血浆β球蛋白、TG和血小板因子Ⅳ等血小板活化标志物水平明显上调[12]，并且血小板聚集导致的疾病是常见并且严重的，临床上用阿司匹林和氯吡格雷等调节血小板功能的药物来预防。因此对血小板及其功能标志物浓度、活性以及功能的检测变得尤为重要。目前最常用的检测血小板功能的方法是向富血小板血浆或者全血样本中加入一种已知的激动剂（ADP、胶原、肾上腺素和花生四烯酸）来刺激血小板聚集，然后用光学比浊法血小板聚集试验和全血电阻抗法来评估血小板聚集程度，其他用来检测血小板功能方法的原理是当血小板被激活时，血小板表面标志物的表达会发生变化，全血流式细胞术能够对这些标志物（P选择素和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等）进行检测，此外，血小板活化后会释放PF4和β球蛋白入血，同样可以用来检测血小板活性。血小板功能检测技术的不断进步为研究者探索抑郁症与心血管疾病之间的相互作用机制提供了有利的条件。

4 抑郁症患者血小板功能及活性

血小板活性增强是抑郁症与心血管疾病共同的病生理改变之一,而五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一种广泛存在于脑区和血小板上的神经递质和血管活性物质，同时参与了抑郁症和心血管疾病的病理生理进程[13]。抑郁症的5-HT假说认为：抑郁症患者大脑神经突触间的5-HT浓度相对或绝对不足，从而导致个体精神心理活动的整体低迷状态以及动力的缺乏，而血小板内含有人体内99%的5-HT[14]。血小板与神经元中5-HT的摄取、储存和代谢是相似的，并且这两种细胞中5-HT转运体的编码基因是相同的，因此血小板5-HT可以作为抑郁症的外周标志物。抑郁症患者5-HT系统会发生一系列变化，包括血小板5-HT摄取率改变、血小板5-HT转运体减少以及血小板5-HT2结合力增强。目前，关于抑郁症患者血小板5-HT水平的研究结果并不一致，Wulsin等[15]对791例未使用抗抑郁药的稳定性冠心病患者进行横断面研究，使用电脑诊断访谈量表（CDIS-IV）评估抑郁程度，空腹采静脉血并检测全血五羟色胺浓度（whole blood serotonin，WBS），发现有114例（14%）目前患有抑郁症，WBS：（139±6.5）ng/ml；186例（24%）有抑郁症病史，WBS：（120±5.0）ng/ml，提示抑郁症与WBS水平升高密切相关，但也有研究结果显示抑郁症患者外周血5-HT浓度降低[16]。有研究表明5-HT能够增强血小板聚集性，与正常人群相比，抑郁症患者的血小板活性、P选择素的反应性增强[17-19]。Markovitz等[20]研究发现，与正常对照组相比，抑郁组患者胶原蛋白诱导的血小板分泌增强，血浆血小板β球蛋白和PF4显著升高。Lederbogen等[21]将22例抑郁症患者与24例健康对照组纳入研究，检测连续使用5周抗抑郁药前后血小板功能的变化，并与健康组对比，结果证明，抗抑郁治疗后血小板聚集程度较治疗前减弱，但仍高于健康组。Serebruany等[22]对急性冠脉综合症合并抑郁征患者使用SSRI进行为期24周的治疗，发现SSRI能够抑制血小板活性，其证据就是β球蛋白和P选择素减少。

去甲肾上腺素系统与抑郁症密切相关，去甲肾上腺素假说认为，去甲肾上腺素功能活动减低与抑郁发作相关，由于大脑与血小板含有相似的α2肾上腺素能受体，使得许多研究者检测抑郁症患者血小板α2肾上腺素能受体的数量和功能，大多数实验证明抑郁症患者该受体数量升高，血小板聚集增强[23-24]，但也存在不一致的结果[25]。

5 结语

目前研究已经证明，抑郁症与心血管疾病存在着复杂的联系，而血小板在其中扮演着重要角色，抗血小板治疗已经成为临床上治疗心血管疾病的最重要手段之一，五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对心血管疾病伴发抑郁症患者的治疗是安全的，并能够有效地提高其生存质量。而抗抑郁药的使用也可有效减少血小板的活化，关于血小板介导的抑郁症与心血管疾病的相互作用目前有许多的理论假说，其中最受关注的神经内分泌理论就是血小板5-HT系统的失调，但确切机制还未完全阐明,仍需要进一步的研究探索，以期对两大疾病的联系有更深入的了解，为临床的治疗提供理论依据。

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（本文编辑：田云鹏）

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