自噬及调控机制与神经变性疾病的关系

邹利　王云甫

442000湖北医药学院附属十堰市太和医院神经内科



自噬及调控机制与神经变性疾病的关系

邹利王云甫

442000湖北医药学院附属十堰市太和医院神经内科

摘要:自噬是一个保护和生命维持的过程，在此过程中受损细胞器、异常蛋白等胞质成分被打包入双层膜囊泡，并被溶酶体靶向降解。细胞自我消化的过程是一种必要的应激反应，以此清除那些影响细胞正常功能和生存的受损细胞器和蛋白质。近年研究发现，自噬缺陷在神经系统变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化等)的发生和发展起关键作用。深入研究自噬的发生及其机制，对全面了解自噬对神经系统变性疾病发生发展有重要意义。

关键词:自噬；神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；亨廷顿病；肌萎缩侧索硬化症

自噬(autophagy)属于细胞程序性死亡的一种重要方式，是细胞的一种保护性的应激反应。自噬在细胞发育、分化、存活和内环境稳定中起关键作用。正常细胞生长发育和疾病病理生理过程均存在各种形式的自噬。在肿瘤、心血管疾病、神经系统变性疾病以及自身免疫性疾病中自噬均发挥了重要作用。神经变性疾病，又称神经退行性疾病，是一类神经组织慢性进行性退化及变性疾病的总称。最近研究认为，自噬小体在很多神经变性疾病中扮演重要角色，自噬可能促进了阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)等神经变性疾病的发生和发展[1]。本文就自噬及其机制在神经变性疾病的研究进展进行综述。

1自噬的概述

现已经证明，干扰正常生理情况和细胞死亡的调控可促进机体发生多种病理改变，如癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。自噬是依赖溶酶体的、消化性的、保守进化的细胞代谢过程，是一个普遍存在的分解代谢过程[2]。自噬过程包含了细胞质组分的降解，包括整个细胞器；其过程依赖溶酶体途径，但不仅限于此，还可以通过蛋白酶降解途径。进化上高度保守的多步骤自噬过程是由一大群独特的自噬相关基因(autophagy-related gene，Atg)编码蛋白所执行和调控。Atg 蛋白直接与部分细胞质成分封装于一个双层膜结构的囊泡中，被称为自噬体[3]。成熟的自噬体与溶酶体一旦融合成形，那些被附着上的成分将被溶酶体水解酶降解掉。

在自噬过程中，胞质内成分被双层膜结构的自噬体吞并，运输至溶酶体并于之融合，进行降解，并释放能量和物质材料供机体再次应用。基础形式的自噬对于维持细胞稳态十分重要，比如通过移除受损细胞器、蛋白质聚集和衰老蛋白质的周转。当应对高压力信号时，如饥饿、缺氧、活性氧族攻击、病原体感染和化疗药物时，自噬将迅速提高并首先作为一种保护机制，进行细胞质材料的回收生产能量，同时也能够成为细胞死亡的启动。

2自噬的调控机制

自噬形成过程包括：自噬泡的发生、自噬体的形成、自噬的运输融合、自噬的降解。在自噬发生阶段，首先会形成一个游离的双层脂质膜结构，即为自噬泡。这个双层膜结构不断延长并增大曲度，将逐渐吞噬包裹细胞内蛋白质聚集物、细胞器等，形成了双层膜包绕的泡状结构，即为自噬体。随后这个自噬体外膜与溶酶体膜接触、融合，自噬体内膜及其包裹的物质进入溶酶体腔，自噬体内容物被溶酶体的蛋白水解酶降解，自噬体也随即消失。通过这一系列程序，细胞可清除受损或衰老的细胞器以及废用的生物大分子等，氨基酸和部分细胞降解副产物也可以通过溶酶体透性酶和转运蛋白，再运回胞质重新利用。

由Atg编码的自噬相关蛋白构成了自噬的主要分子机制。Atg1/ULK1 复合物为自噬体形成启动阶段的核心分子。Atg1/ULK1 受自噬调控分子哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)调控，是自噬形成所必需的蛋白。当依赖mTOR自噬通路中上游的信号被激活后，mTOR 活性受到抑制，ULK1去磷酸化，并激活Atg13 等，活化后的ULK1 复合物转移到内质网，自噬膜的形成开始[4]。

Vps34/PI3K-Beclin-1 复合物是在自噬体核化阶段的核心调控分子。Vps34 被称为膜泡分拣蛋白34(vacuolar protein sorting 34)，PI3K 是Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶。Beclin-1 为酵母Atg6 的同系物，又称为Vps30，其主要由内质网的Bcl-2 释放。Beclin-1 与Bcl-2 或Bcl-XL 相互作用，使Beclin-1 从 Bcl-2 或Bcl-XL 中分离出来才能完成自噬诱导。哺乳动物特异的支架蛋白Ambra1(activating molecule in Beclin1-regulated autophagy)在ULK1 和BCL-2(B-cell lymphoma 2)的调节下与Beclin-1 结合发挥促进Beclin-1 诱导自噬的作用[5]。自噬启动复合物和核化复合物之间的功能关系、相互影响还不清楚，但研究发现，PI3K-Beclin1 复合物可激活和抑制自噬的发生，同时也可与多种自噬相关蛋白结合，从而参与自噬发生[6]。综上所述，Atg1/ULK1 复合物与Vps34/PI3K-Beclin1 复合物的作用是在自噬膜的发生阶段。

Atg5/Atg12 和 Atg8/LC3 连接系统在自噬体形成的延伸/闭合中发挥作用，是形成自噬小体的必要条件。自噬体核化之后， Atg5-Atg12-Atg16 复合物被募集至膜上，该复合物将发挥 E3 样连接酶作用，介导微管相关蛋白 1 轻链 3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)、高尔基相关ATP 酶强化蛋白16(golgi-associated ATPase enhancer of 16 kDa，GATE16)和GABA 受体相关蛋白(GABA-associated protein，GABARAP)的脂化作用，使它们结合到自噬体膜上[7]。由此，在 Atg5/Atg12 复合物的基础上，上一阶段形成的自噬膜与LC3-Ⅰ/Atg8分裂产物LC3-Ⅱ结合，并在Atg9和 ULK复合物作用下完成自噬体膜的延伸，并最终形成自噬体[4, 8]。研究表明， LC3蛋白及其家族蛋白在隔离膜延伸和闭合过程中发挥重要作用，并且这些结合在自噬体膜内表面的蛋白质是计数细胞中自噬体的重要标志物[9]。

在哺乳动物中，自噬发生的信号通路的调控主要包括两类：依赖mTOR和非依赖mTOR的途径。(1)mTOR途径：mTOR是雷帕霉素在哺乳动物内的靶点蛋白，对细胞增殖和生长起重要作用，属于自噬的负性调控分子。在神经系统中，mTOR 受Ⅰ型PI3K/AKT和LKB1/AMPK等信号通路的调控。在营养缺乏情况下，mTOR活性下降，导致ULK 复合物的激活，并进一步诱导自噬的产生。(2)非依赖mTOR 途径：尽管绝大部分的自噬刺激信号通过mTORC1 复合物介导，但在缺氧条件下诱导的自噬不依赖mTOR ，而通过Beclin-1 复合物诱导自噬。Ⅲ型PI3K 自噬调控通路是典型的非依赖mTOR 途径。Ⅲ型PI3K 能与自噬关键分子Beclin-1 结合诱导自噬的发生，自噬抑制剂3-MA 即通过抑制Ⅲ型PI3K 发挥作用。

3自噬与神经变性疾病

神经变性疾病主要病理改变是神经细胞内聚积一种或一组发生变构或错误折叠的特定蛋白，导致神经元进行性地变性、死亡，促使神经系统损伤，从而影响患者认知功能和运动的一类疾病。越来越多证据表明，自噬在PD、AD、HD和ALS等多种神经变性疾病的发生发展中发挥重要作用。

3.1自噬与PDPD是第二大常见的进展性中枢神经系统变性疾病，也是在自噬方面研究最为深入的变性疾病，其最显著的特点是黑质多巴胺能神经元的缺失和神经细胞内α-突触核蛋白形成聚积，同时还有自噬泡聚积、线粒体功能异常导致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)增多、Lewy小体出现等其他病理表现。

自噬与PD相关最主要的证据就是在PD患者的Lewy小体中发现了α-突触核蛋白，这种蛋白通过巨自噬降解[10]。在PD 患者中，α-突触核蛋白发生错误折叠和聚集，对细胞产生毒性，这种毒性与线粒体自噬增强有关[11]，这可能是线粒体自噬参与PD的机制之一。基因变异可直接导致PD进展，A53T基因突变可导致α-突触核蛋白淀粉样变性。动物实验研究发现，通过过表达变异基因编码的α-突触核蛋白可使实验组动物出现PD样症状，并在其脑组织切片中发现蛋白包涵体和神经变性。α-突触核蛋白突变可使自噬上调，使线粒体的数量减少，ATP 水平明显下降，这种自噬对细胞具有杀伤作用，可能是导致α-突触核蛋白突变的家族性和散发性PD病情恶化的原因[12]。

随着研究的深入，越来越多的研究表明，PD的发病和进展与线粒体的自噬有关。刘斌等[13]在PD模型大鼠黑质纹状体中发现自噬活性被激活。Alvarez-Erviti 等[14]进一步研究发现，在PD 患者黑质和杏仁核中线粒体自噬存在缺陷。在PD患者中，编码线粒体外膜激酶 PINK1基因和E3 泛素连接酶 Parkin基因属于常染色体隐性遗传，这两对基因的突变控制了线粒体的形态和功能。有关线粒体机制的研究显示，PINK1 招募Parkin 至损伤的或者去极化的线粒体，使线粒体外膜和部分基质蛋白泛素化，将线粒体以自噬方式降解。PD相关PINK1或Parkin 突变可导致下列变化：Parkin 定位极化线粒体存在缺陷；Parkin 的E3 连接酶异常；形成无功能蛋白，在胞内的包涵体内聚集，最终导致自噬损伤[15]。此外，Joselin等[16]研究发现，在PD 患者中还存在DJ-1 基因突变，DJ-1 与活性氧的产生有关，DJ-1 缺失时导致氧化应激增加，Parkin 募集和线粒体自噬增多，细胞氧化功能存在障碍，而增加 DJ-1 的表达可抑制 Parkin 向线粒体募集。

3.2自噬与AD AD是最为常见的一种神经变性疾病，是引起中老年痴呆的主要原因。散发型AD 患者起病晚，无明确的病因，这类患者占大多数；少数患者起病早，有家族遗传倾向，而且呈常染色体显性遗传，是由于编码淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)或presenilin蛋白的基因突变引起。痴呆的病理改变主要表现为严重的脑皮质萎缩，可出现神经原纤维缠结、老年斑、颗粒空泡变性、神经元丧失。AD患者大脑皮质、海马、基底前脑、脑干等处的神经元进行性变性，蛋白合成水平降低，细胞传递障碍，神经细胞的功能、连接性和突触受到一定程度破坏。AD 患者的脑中典型细胞外沉积蛋白为细胞毒性β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)和高度磷酸化的tau 蛋白。

研究者证实APP蛋白、tau蛋白以及Aβ蛋白与自噬异常间存在相关性。尸检研究发现，AD 患者大脑内受损线粒体、APP异常聚集，提示AD患者存在自噬缺陷。AD 的早期特征性的自噬相关蛋白Beclin-1 表达降低，通过构建AD 模型转基因小鼠研究发现自噬相关蛋白Beclin-1减少后神经细胞自噬水平减弱，细胞内外Aβ沉积增多[17-18]。Rodríguez-Navarro等[19]研究发现，在14 月龄的PK-/tauVLW 小鼠中用3-MA 抑制自噬导致tau 蛋白沉积增多，用雷帕霉素进行治疗后tau 蛋白沉积减少。在AD 发病早期，由于那些含有APP 蛋白和Aβ蛋白的自噬体清除功能受损，导致自噬代偿性上调，随着疾病进展，营养不良的神经突起会逐渐形成大量自噬体，且在溶酶体将自噬体降解时形成更多Aβ蛋白，在AD 患者脑内形成了一个细胞内毒性多肽的“蓄水池”，进而促进了AD的进展。通过分析上述病理过程，研究者认为在AD 患者中，增加的Aβ蛋白自噬导致了溶酶体膜通透性升高、锥体神经元缺失和神经元的死亡，并且进一步通过自噬作用将神经元降解，进而综合引起了诸如AD 等神经系统变性疾病。

Aβ蛋白在AD病理过程中不仅是单纯的细胞毒性蛋白，它还参与了线粒体的功能变化，可以改变线粒体的正常结构，使线粒体分裂增加，受损线粒体的数目增加[20]。在AD 患者的脑组织切片中，与线粒体分裂有关的蛋白Drp1 和Fis1 表达增加，而与线粒体融合有关的蛋白Mfn1、Mfn2 和OPA1 表达降低，且Drp1 和Aβ之间有相互作用，这些导致了线粒体的碎片化[21]。这使得AD患者神经元的线粒体受损水平明显增加。Palikaras等[22]认为，在AD 的发展中有特异性的细胞质成分自噬。在AD患者锥体神经元中，含有线粒体的细胞自噬小泡增加，且线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和线粒体自噬的降解产物也增加，提示线粒体自噬水平增加。Khandelwal 等[23]通过AD 的小鼠模型证实了Parkin 在AD 中的重要作用：增加 Parkin 表达可降低细胞内Aβ 水平和细胞外脂质斑块沉积，同时也可促进其他细胞碎片和受损线粒体以自噬方式被选择性清除，并恢复了神经递质的平衡。

综上所述，线粒体自噬可能通过清除受损线粒体和运走具有细胞毒性的Aβ蛋白，在改善或阻止AD 发生、发展中发挥保护作用。但是，通过对AD 中线粒体功能的解构研究，可以发现增加的线粒体自噬并不能发挥有效的功能，而是出现了线粒体分裂和融合紊乱，从而协同促进了疾病的发生[24]。García-Escudero 等[24]推测：AD 患者中受损的线粒体可能不能与溶酶体有效融合，或者增加的自噬对于受损线粒体来说不具有选择性。可见针对线粒体自噬与AD发病机制间关系存在的最大争议在于：被自噬体捕获的受损线粒体是否能够有效地与溶酶体融合进行降解；增加的线粒体自噬水平是否有保护作用，抑或有损伤作用，或者两者都有而某一种占主要优势。

3.3自噬和HD HD是另一种遗传性神经变性疾病，主要临床表现为舞蹈样不自主动作、精神障碍和进行性痴呆，儿童和青少年期发病者多以肌张力障碍为主，常伴癫痫和共济失调。HD是由编码亨廷顿蛋白(Huntingtin，Htt)的常染色体显性基因突变引起。研究者围绕自噬与Htt蛋白的关系进行了研究，抑制mTOR后诱导自噬可降解突变的Htt蛋白，减少异常Htt蛋白的聚积，减轻其在HD动物模型、细胞模型以及人脑中对神经元的毒性[25]。可见，自噬对HD的发生发展有保护作用，但具体机制尚不清楚。线粒体功能异常可能与HD的发病有关。研究者在HD患者和HD动物模型中发现了线粒体缺陷，如线粒体膜流动性降低，线粒体膜电位降低，呼吸功能减退以及线粒体超微结构的改变[26-27]。HD患者脑内Mfn1、Mfn2蛋白表达降低，Drp1、Fis1蛋白表达增加[28]，从蛋白水平提示HD患者脑内细胞的线粒体分裂和融合受到影响。线粒体缺陷的产生是由突变型Htt所导致。突变Htt引起线粒体融合的抑制，进而线粒体碎片数目增加，导致能量产生减少和细胞死亡增加；进一步研究发现，过表达Mfn2或者敲除Drp1可以抑制这种变化[29]。突变型Htt导致能量代谢受损、钙离子信号和线粒体膜电位的异常，以及线粒体超微机构发生明显变化；异常的Htt还可导致自噬小体识别受损线粒体的障碍，引起受损线粒体的异常聚集[30]；另外，突变型Htt尚能引起细胞器识别和运输障碍，导致自噬有效性降低[31]。Ravikumar等[32]发现雷帕霉素可促进线粒体通过自噬途径清除，减少线粒体负荷，进而减少ROS、细胞色素 C 的释放和级联反应凋亡通路的激活，从而发挥保护作用。综上所述，研究者推测线粒体自噬与HD的发生发展有关。然而，目前有关线粒体自噬在HD发病中的具体作用及机制尚不明确。在HD的细胞模型中，上调自噬可减轻Htt的神经毒性，降低聚积物水平，这可能成为HD或其他神经变性疾病的治疗靶点，但过度上调自噬对神经元有可能造成损伤[33]，如何使自噬处于适中水平发挥保护作用，将是亟待解决的问题。

3.4线粒体自噬与ALS ALS是一个逐渐进展、严重致命的神经变性疾病，其病理生理变化特征为脊髓和脑干中功能性运动神经元的广泛丢失，运动皮层和皮质脊髓束中上运动神经元的变性，神经元和轴突中包含异常的神经丝蛋白，以及出现反应性星状细胞增生；其临床表现为四肢肌肉无力，随后进展为肌萎缩或吞咽、讲话困难，直至呼吸肌瘫痪出现呼吸衰竭，甚至死亡。目前尚无有效的治疗方法。

ALS患者的骨骼肌、肝脏、脊髓运动神经元和大脑皮层细胞均存在线粒体的结构异常。线粒体及其线粒体自噬的功能障碍可能参与了ALS的发病机制。Okamoto等[34]研究认为，大量自噬体和相关自噬蛋白的增加，及其激活对运动神经元的存活产生致命性影响。 Li等[35]通过对ALS患者脊髓运动神经元细胞培养发现，细胞内自噬标记蛋白LC3Ⅱ明显增加，培养细胞总磷酸化mTOR阳性运动神经元比例减少，这可分别解释ALS中自噬异常和运动神经元缺失的现象。关于自噬在ALS中的作用以及ALS的确切发病机制仍不清楚，尚需进一步探讨。针对ALS的病因开发有效的治疗手段是目前临床治疗ALS的难题。相信随着研究技术的不断发展，自噬很可能成为研究ALS的一个新热点，为患者带来福音。

综上所述，自噬的发生、诱导和识别等过程均参与了PD、AD、HD和ALS等神经变性疾病的发生和发展，自噬遭到破坏可能在神经变性疾病的发病机制中具有一定作用。因此，了解自噬过程有助于解释这些疾病病理过程中的差异，并且对神经变性疾病的治疗具有重要意义。目前神经系统自噬的研究还在起步阶段，仍有许多问题需要阐明，如自噬在不同神经系统疾病中有何种作用，在疾病发展不同阶段对不同神经细胞产生何种作用，具体分子机制是什么，如何发挥保护作用或者如何产生损伤等。相信随着对细胞氧化应激反应、线粒体功能障碍、自噬分子机制及自噬通路的进一步研究，将有助于开发新的治疗方法来改善和预防神经变性疾病。

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(本文编辑：时秋宽)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.012

基金项目：湖北省科技厅自然科学基金(编号：2010CDB09103)；湖北省教育厅重点项目(编号：D20112102)；2014年湖北医药学院优秀中青年科技创新团队资助计划项目(编号：2014CXX01)

通讯作者：王云甫，Email：wyfymc@163.com

中图分类号：R742.5；R742.8+9

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)02-0129-05

(收稿日期：2015-11-01)