抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎与肿瘤关系的研究进展

吴颖颖　张杰文

450003 郑州大学人民医院神经内科



抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎与肿瘤关系的研究进展

吴颖颖张杰文

450003 郑州大学人民医院神经内科

摘要:抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)受体脑炎是一种近年来备受关注的自身免疫性脑炎，也是一种最常见的与卵巢畸胎瘤相关的自身免疫性疾病。抗NMDA受体脑炎最早被描述为与年轻女性畸胎瘤相关的副肿瘤神经疾病；之后经大样本的研究发现男女均可患此病，并且在年轻的成人和儿童患病率最高。目前大多数研究提示抗NMDA受体脑炎的发生与肿瘤，尤其是与畸胎瘤密切相关。本文对抗NMDA受体脑炎与肿瘤关系的研究进展进行综述。

关键词:抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎；肿瘤；畸胎瘤

抗N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体脑炎是一种具有可逆性病程、与抗NMDA受体抗体相关的自身免疫性疾病，其神经系统症状包括幻觉、精神症状和癫痫发作，并可能导致死亡[1]。Sansing等[2]和Iizuka等[3]将抗NMDA受体脑炎临床表现分为5期，包括前驱期、精神病期和(或)癫痫发作期、无反应期、运动功能亢进期和逐步恢复期，但各阶段并无严格界限。虽然目前对该病的研究越来越多，认识不断加深，但其确切病因仍不明确，其可能的病因包括肿瘤、中枢神经系统感染、脱髓鞘性疾病、性别、内分泌因素、基因遗传因素等。因此，进一步揭示抗NMDA受体脑炎的病因并阐明其发病机制，对该病的早期诊断、早期治疗及改善预后非常重要。虽然不伴肿瘤的抗NMDA受体脑炎病例陆续见诸报道[4]，但是目前大多数研究仍提示抗NMDA受体脑炎的发生与肿瘤，尤其是畸胎瘤密切相关，认为肿瘤仍是抗NMDA受体脑炎的主要病因，早期切除肿瘤与该病的良好预后有关。

1抗NMDA受体脑炎与肿瘤的关系

2005年Vitaliani等[5]报道，4例伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性出现急性精神症状、癫痫、记忆障碍、意识水平下降及中枢性通气不足等表现。这4例患者的血清或脑脊液存在不明抗原，并主要在海马神经元胞质膜表达。切除肿瘤后，4例患者症状均可以逐渐恢复，提示肿瘤与患者症状的出现有关，并认为是一种副肿瘤性免疫介导的综合征。2007年Dalmau等[6]报道了12例女性患者，她们均主要表现为突出的精神症状、记忆障碍、癫痫、运动障碍、自主神经功能障碍、意识障碍，并且需要通气支持。Dalmau等[6]用NMDA受体的NR1亚单位和NR2亚单位(NR1/NR2)转染的人类胚胎肾脏(human embryonic kidney, HEK)293细胞检测这12例患者的血液和脑脊液，发现了一种抗体，该抗体能与海马神经元胞质膜表面的NMDA受体结合，此即抗NMDA受体抗体，并首次命名了抗NMDA受体脑炎。该作者报道的所有病例均合并畸胎瘤，证实了该脑炎与肿瘤的关系。2010年我国首次报道了1例17岁女性NMDA受体脑炎患者[7]，该患者因记忆减退、精神行为异常伴抽搐入院，其临床表现主要为认知功能障碍、精神行为异常、癫痫发作、意识障碍、异常运动(口-舌-面肌张力障碍)和自主神经功能障碍(高热、中枢性通气不足)，脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，发病过程中发现左侧卵巢畸胎瘤，经肿瘤切除和免疫治疗(糖皮质激素、免疫球蛋白)后患者逐渐好转。

随着关于合并畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎的个案报告越来越多，一些学者对抗NMDA受体脑炎合并肿瘤的情况进行关注。2008年Dalmau等[1]对100例抗NMDA受体脑炎进行数据分析，发现患者中有59例(59%)合并肿瘤，其中56例是卵巢畸胎瘤。次年，Florance等[8]报道称大于18岁的女性抗NMDA受体脑炎患者中有56%(24例)合并卵巢畸胎瘤。Titulaer等[9]对577例抗NMDA受体脑炎进行统计，发现其中38%(220例)的患者合并肿瘤，肿瘤患者中有94%(207例)为卵巢畸胎瘤，2%(4例)为卵巢外畸胎瘤，4%(9例)为其他肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、睾丸癌各2例，卵巢癌、胸腺癌和胰腺癌各1例。畸胎瘤的发生率与年龄和性别相关，随着女性患者年龄的增长，畸胎瘤的发生率增高。多数患者在神经症状出现3周至4个月后发现肿瘤，也有部分患者于发病数月后甚至疾病复发时发现肿瘤[8]。此外，有报道称抗NMDA受体脑炎患者痊愈数月或数年后才发现畸胎瘤[3]。也有学者认为未发现肿瘤可能与产生神经综合征的免疫监视清除机制有关[10]，或者可能是肿瘤太小还没被发现[11]。因此，有学者建议年龄大于12岁的女性患者在确定抗NMDA受体脑炎诊断后应该重复进行肿瘤筛查(每6个月复查1次，持续4年)。虽然18F-2-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-FDG PET)筛查可以发现发现多种隐匿性恶性肿瘤，但是对卵巢畸胎瘤的作用有限。因而对于卵巢畸胎瘤的筛查，建议选择盆腔和腹腔B超、CT或MRI检查[12]。德国妇产学家Mangler等[13]对20例不伴有神经功能缺损症状的卵巢畸胎瘤女性患者进行血清抗NMDA受体抗体检测，发现患者均呈阴性反应。综上可见，卵巢畸胎瘤和抗NMDA受体抗体导致的抗NMDA受体脑炎之间的关系仍需进一步研究。

2合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎

2.1发病机制

2.1.1抗NMDA受体脑炎的发病机制：NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型的生物物理和生物化学特性不同。NMDA受体是由不同亚单位构成的异四聚体，其组成的亚单位有三种：NR1、NR2和NR3[14]。NR1有8种不同的亚单位(NR1-1a/b-4a/b)，NR2有4种不同的亚单位(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)，NR3有2种亚单位。在哺乳动物的神经组织内，功能性NMDA受体至少含有1个NR1和1个NR2亚单位，但一般认为，NMDA受体由2个NR1和2个NR2亚单位构成，这两个NR1亚单位和NR2亚单位可以相同或不同。在表达NR3亚单位的细胞，一般认为此亚单位与NR1和NR2亚单位组装，形成NR1/NR2/NR3的聚合体。与抗NMDA受体脑炎相关的NMDA受体由NR1/NR2A或NR1/NR2B组成[1]。

目前抗NMDA受体脑炎的发病机制尚不清楚。用患者的脑脊液或纯化IgG在体外孵育大鼠海马神经元，可以引起抗原抗体反应、靶受体的内化和突触NMDA受体介导电流减弱[15]。患者的抗NMDA受体抗体在某种程度上结合、交联、帽化和内化NMDA受体，使其可逆性减少或缺失，并且减少或缺失的程度与抗体滴度成正比，从而导致NMDA受体介导的突触功能降低，兴奋性谷氨酸途径去抑制，致使谷氨酸水平升高，谷氨酸的蓄积又会引起NMDA受体过度激活，致使细胞内钙离子超载而产生毒性，最终结果是导致神经元死亡，引发学习、记忆和行为障碍。抗体介导的NMDA受体进行性缺失以及受体功能在抗体滴度降低后的逐渐恢复可能是引起抗NMDA受体脑炎患者疾病进展加重和缓解的原因[11]。

2.1.2肿瘤在抗NMDA受体脑炎发病中作用：目前合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎的发病机制还不完全清楚。肿瘤，尤其是畸胎瘤，被认为是抗NMDA受体脑炎的危险因素。在成人畸胎瘤患者中，抗NMDA受体脑炎的病例高达59%，因而抗NMDA受体脑炎和畸胎瘤的关系被假定为抗肿瘤反应的一部分[1]，或在感染的背景下免疫系统刺激后针对神经元的NMDA受体产生自身免疫性抗体，并且异位表达于畸胎瘤的外胚层组织[16]。Tabata等[17]对单纯畸胎瘤和抗NMDA受体脑炎合并畸胎瘤两组患者的畸胎瘤标本进行研究，发现尽管两组患者均存在NMDA受体的表达，但后一组有更明显的B淋巴细胞浸润，提示畸胎瘤是重要的抗原提呈部位。Tachibana等[16]的研究结果强烈支持卵巢畸胎瘤的神经组织在抗NMDA受体脑炎的抗NMDA受体抗体的产生中扮演了一个重要角色。但是这种机制仍然存在疑问，其中一个疑问是，仍然大约有50%的抗NMDA受体脑炎患者体内没有寻找到肿瘤的线索[18]。这可能有两个原因：一是肿瘤确实存在，但是由于某种有效免疫应答反应使肿瘤负荷低于常规影像学检测方法可以检测的水平，或者肿瘤在被检测出以前已被机体免疫系统所抑制或者消灭；二是不存在肿瘤，疾病由其他原因引起[19]。另一个对上述机制的不同观点是并非所有抗NMDA受体脑炎患者的肿瘤都表达神经组织。Clark等[20]对10例单纯卵巢畸胎瘤和5例卵巢畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎患者的畸胎瘤组织进行免疫组织化学分析，发现所有的卵巢畸胎瘤的鳞状上皮组织均表达大量的NMDA受体，因而推测鳞状上皮组织NMDA受体的表达可能导致了一些患者的疾病发展。

2.2流行病学 抗NMDA受体脑炎的确切发病率仍不清楚。北京协和医院对284例不明病因脑炎患者进行抗NMDA受体抗体检测，发现其中抗NMDA受体脑炎比例为16.2%[21]。美国宾夕法尼亚大学对多中心长达5年(2007-2012)的观察研究发现，577例中220例(38%)合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者，合并肿瘤患者中有97%(213例)为女性(年龄为12～45岁)[9]。该研究还显示，在生育年龄人群中，女性患病率比男性高，女性与男性的患病率比为4∶1，而在儿童性别差异不明显[9]，这提示性激素可能是抗NMDA受体脑炎的发病因素之一。

2.3组织学特点 目前的研究结果显示，大多数合并抗NMDA受体脑炎的畸胎瘤通常是单侧的，且多位于右侧。与抗NMDA受体脑炎相关的卵巢畸胎瘤有63%是成熟的囊性畸胎瘤，27%是非成熟性畸胎瘤[1]。合并抗NMDA受体脑炎的畸胎瘤肿瘤的直径范围在0.7～9.5 cm，合并抗NMDA受体脑炎的畸胎瘤存在显著的瘤内淋巴细胞浸润，这种浸润共存于组织学上成熟的神经胶质成分中，另外，肿瘤组织内也可见到反应性的生发中心、神经胶质基质内弥漫性淋巴-浆细胞浸润和神经元退行性变。这提示病理科医师发现卵巢畸胎瘤存在以上独特的组织病理改变时，应考虑其合并抗NMDA受体脑炎的可能性。

2.4治疗 合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎的最佳治疗方法包括肿瘤切除和免疫治疗[2]。目前一线的免疫治疗方法包括糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换，二线免疫治疗包括得妥昔单抗和环磷酰胺，两者单独应用或联合应用。早期切除肿瘤对改善患者预后很重要，尽早进行手术能缩短患者低通气和不随意运动的时间。Masghati等[22]2014年报道了一对抗NMDA受体脑炎双胞胎患者，免疫治疗对这对患者均无效，影像学显示这对患者的卵巢均未见异常，其中1例患者仅接受药物治疗并且最终死亡，另外1例患者接受了双侧输卵管-卵巢切除术后逐渐恢复。因而Masghati等[22]基于上述两个完全相同基因个体的经验治疗，建议切除对治疗失败的抗NMDA受体脑炎患者表现正常的卵巢。目前，对于没有临床数据支持存在肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者，是否行经验性双侧输卵管、卵巢切除术仍然是一个争论的话题[11]。

2.5预后 合并畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎，尤其是在发病4个月以内切除畸胎瘤并联合免疫治疗的患者较未存在肿瘤的患者临床预后好[1]。部分抗NMDA受体脑炎患者存在复发风险，既有单次复发，也有多次复发[23]。但是未发现畸胎瘤、病情严重、首次发作未进行免疫治疗、或免疫治疗不规范的复发风险较高[24]。

综上可见，目前合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎的发病机制还不完全清楚，尚待进一步研究。但肿瘤作为抗NMDA受体脑炎的重要病因，对临床有着重要的指导意义，临床对确诊抗NMDA受体脑炎患者应注意进行全身性的肿瘤筛查及相应治疗。而对于不明原因的脑炎，应考虑到抗NMDA受体脑炎在内的自身免疫性脑炎的可能。

参考文献：

[1]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,et al.Anti-NMDAR-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol,2008(7):1091-1098.

[2]Sansing LH,Tuzun E,Ko MW,et al.A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies[J].Nat Clin Pract Neurol,2007,3:291-296.

[3]Iizuka T,Sakai F,Ide T,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long-term outcome without tumor removal[J].Neurology,2008,70:504-511.

[4]卢强,关鸿志,任海涛,等. 不伴肿瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎三例分析[J]. 中华神经科杂志, 2013，5(46): 315-319.

[5]Vitaliani R,Mason W,Ances B,et al.Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[6]Dalmau J,Tuzun E,Wu HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.

[7]许春伶,赵伟秦,李继梅,等.抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎一例[J]中华神经科杂志,2010,43(11)：781-783.

[8]Florance NR,Davis RL,Lam C,et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J].Ann Neurol,2009,66(1):11-18.

[9]Titulaer MJ,Mccracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor encephalitis:an cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[10]Irani SR,Bera K,Waters P,et al.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis:temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133(6):1655-1667.

[11]Tanyi JL,Marsh EB,Dalmau J,et al.Reversible paraneoplastic encephalitis in three patients with ovarian neoplasms[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2012,91(5):630-634.

[12]宋兆慧,刘磊,王佳伟.新型边缘性脑炎的临床思考[J]中国现代神经疾病杂志,2013,13(1):5-11.

[13]Mangler M,Trebesch de Perez L,Teeqen B,et al.Seroprevalence of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in women with ovarian teratoma[J].J Neurol,2013,260(11):2831-2835.

[14]Dingledine R, Borges K, Bowie D, et al. The glutamate receptor ion channels[J]. Pharmacol Rev,1999,51(1):7-61.

[15]Hughes EG,Peng X,Gleichman AJ,et al.Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J].J Neurosci,2010,30:5866-5875.

[16]Tachibana N,Shirakawa T,Ishii K,et al.Expression of various glutamate receptors including N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR) in an ovarian teratoma removed from a young woman with anti-NMDAR encephalitis[J].Intern Med,2010,(49):2161-2173.

[17]Tabata E, Masuda M, Eriguchi M, et al. Immunopathological significance of ovarian teratoma in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J]. Eur Neurol,2014,71(12):42-48.

[18]Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study[J]. Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[19]Lazar-Molnar E, Tebo AE. Autoimmune NMDA receptor encephalitis[J]. Clin Chim Acta,2014,438:90-97.

[20]Clark RM,Lynch MP,Kolp R,et al.The N-methyl-D-aspartate receptor, a precursor to N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis, is found in the squamous tissue of ovarian teratomas[J].Int J Gynecol Pathol,2014,33:598-606.

[21]任海涛,崔丽英,关鸿志,等. 不明原因脑炎中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的筛查诊断[J]. 中华神经科杂志,2014,47:119-122.

[22]Masghati S,Nosratian M,Dorigo O.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in identical Twin sisters:role for oophorectomy[J].Obstet Gynecol,2014,123:455-435.

[23]Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]. Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[24]关鸿志,孔维泽，彭斌，等. 复发性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床分析[J]. 中华医学杂志, 2015, 95(13): 996-1001.

(本文编辑：邹晨双)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.011

通讯作者：张杰文，Email：zhangjiewen9900@126.com

中图分类号：R512.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)02-0125-04

(收稿日期：2015-03-17)