寻求改善淋巴瘤转归的新突破

赵东陆 马军

寻求改善淋巴瘤转归的新突破

赵东陆 马军

当地时间6月3日～7日，美国临床肿瘤学会年会在芝加哥隆重召开，这是世界上水平最高的临床肿瘤学会议之一。今年的主题关注“集中智慧，攻克癌症”。全球共有超过5万人参会。以中国临床肿瘤学会（CSCO）成员为代表的中国医生共有800人赴美参加本届年会，并分别在大会、主题会、专题会及壁报专场进行交流。中国学者已融入了美国临床肿瘤学会年会中。美国副总统拜登在大会上报告了“美国抗癌的登月计划（moonshot initiative）”。本届会议可谓盛况空前，举世瞩目。近年来，恶性淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞白血病的治疗取得了非常大的进步。本文撷取了本届年会中恶性淋巴瘤的主要进展进行报告，慢性淋巴细胞白血病的最新进展请见后续报道。

1 B细胞淋巴瘤

近些年，B细胞淋巴瘤取得了非常显著的进步，无论是初诊的患者还是复发难治的患者，都获得了很高的缓解率及无疾病长期生存。因此，缓解后的维持治疗就成为人们关注的焦点。本次会议上发布了多项关于维持治疗的临床研究。

StiL NHL7-2008 MAINTAIN研究是一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期研究。研究方案为苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）一线治疗，获得缓解的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，随机被分为两组，1组接受利妥昔单抗维持治疗2年，另1组观察。入选的患者分期必须是Ⅱ（有超过7 cm的肿块）、Ⅲ期或Ⅳ期。主要研究终点是无进展生存（PFS）期，次要研究终点包括缓解率、总生存（OS）期，至疾病进展时间（TTP），无事件生存（EFS）和毒性反应等。患者接受6个周期BR方案化疗以及额外2个周期的利妥昔单抗治疗。120例BR方案治疗有效的患者随机被分配到利妥昔单抗维持组（375mg/m2，每2个月1次，共2年，59例）和观察组（61例）。两组间者的特点基本相似。

结果显示，中位年龄70岁，至分析时（2016年1月），中位随访时间54.2个月。两组间PFS期无显著性差异（P=0.130），利妥昔单抗维持治疗组中位PFS期未达到，观察组为54.7个月。两组间OS期同样无显著性差异（P=0.271），利妥昔单抗维持治疗组中位OS期为69.6个月，观察组未出现。因此，尚需要更长的随访时间，来判定患者是否能从利妥昔单抗维持治疗中获益。（摘要号7503）

利妥昔单抗联合环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）方案已经成为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案。为了探讨利妥昔单抗的最佳剂量和用药时间，HOVON-Nordic淋巴瘤研究组设计了一项利妥昔单抗联合每2周1次CHOP化疗（R-CHOP-14）方案治疗DLBCL后，用利妥昔单抗维持对比观察等待的Ⅲ期临床研究。本次会议上公布了首次随机分组后的有效性结果。

共有575例Ⅱ～Ⅳ期DLBCL患者进入该研究，随机被分为对照组（286例，R-CHOP-14），试验组（289例，R-CHOP-14+R 375 mg/m2、d8）。通过正电子发射体层摄影（PET）/CT来判定疗效。Deauville评分≤3分被视为完全缓解（CR）。主要研究终点是诱导治疗后的CR率。结果显示，大多数（57%）患者年龄校正国际预后指数（aaIPI）评分为中高危或高危。两组患者的基线水平和疾病特点类似。两组CR率无显著性差异（对照组84%对试验组82%，P=0.40）。≤65岁或＞65岁患者的CR率相同。中位随访49个月（最长90个月），3年和5年的PFS率在对照组为74%和68%，在试验组为71%和61%（P=0.16）。年龄和性别对PFS无明显影响。结论为，由此可以看出，早期强化方案R-CHOP-14+R治疗DLBCL并不能提高患者的CR率和3年PFS率。利妥昔单抗维持治疗是否能改善患者的OS和PFS仍需要更长随访时间来评价。（摘要号7504）

2 中枢神经系统（CNS）淋巴瘤

中枢神经系统（CNS）淋巴瘤一直是治疗的难点。临床前研究证实，来那度胺对难治的中枢神经系统DLBCL（CNS DLBCL）有效。因此，有学者设计了一项Ⅰ期临床研究评价来那度胺单药在难治的CNS非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的安全性和有效性，如果来那度胺疗效欠佳，可以使用利妥昔单抗治疗。在一个独立队列中，进一步评价复发CNS NHL挽救治疗后应用来那度胺维持治疗的疗效。

研究的主要终点是评估来那度胺10mg、20mg、30 mg治疗难治CD20阳性（CD20+）CNS非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和有效性。次要终点是评估来那度胺是否能通过血脑屏障、静脉和鞘内用利妥昔单抗的可行性以及在独立队列中应用来那度胺维持治疗复发CNS NHL患者的TTP。结果显示，13例难治CNS DLBCL患者［8例原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），5例继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），中位年龄63岁］应用该Ⅰ期研究方案，来那度胺单药治疗有8例获得部分缓解（PR）以上反应。4例患者来那度胺治疗后维持CR的时间超过9个月，2例超过1.8年。

在独立队列中，12例复发CNS DLBCL挽救治疗后应用来那度胺单药（5～10mg）维持治疗。中位随访超过18个月，TTP的数据非常出色：5例患者持续缓解时间超过2年。10例复发CNS DLBCL采用局部放疗或大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合利妥昔单抗挽救治疗后，来那度胺维持治疗的TTP是那些只采用标准诱导和巩固化疗而未加用来那度胺维持治疗的5倍（P＜0.01）。

结论为，来那度胺可以通过血脑屏障，并且复发的CNS DLBCL患者可以从来那度胺维持治疗中获益。（摘要号7502）

3 T细胞淋巴瘤

T细胞淋巴瘤[特别是外周T细胞淋巴瘤（pTNHL）]治疗效果非常不令人满意，患者常早期复发。较早的研究显示，alemtuzumab联合CHOP方案（A-CHOP）对复发pTNHL显示出较好疗效，本次会议发布了Ⅲ期随机对照的临床研究ACT-2（A-CHOP对比CHOP治疗老年pTNHL）的最终结果。共116例患者进入该研究，随机接受CHOP或A-CHOP方案治疗，共6个疗程。14天为1个疗程，并且给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持。A-CHOP方案需要严格监测巨细胞病毒/EB病毒（CMV/EBV），并需要提前预防。研究拟达到的目标是，A-CHOP方案能够比CHOP方案提高15%的无事件生存（EFS）率。

结果显示，在116例（中位年龄69岁，58%女性）患者中，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）占41%，pTNHL非特指型（pTNHL NOS）占39%，间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）占6%，14%为其他类型。

两组治疗完成率分别为：79%（CHOP组）和57%（A-CHOP组）。A-CHOP组患者更容易出现3～4级的血液学毒性（4级白细胞减少发生率为70%对54%，3～4级血小板减少发生率为19%对13%），这也导致ACHOP组≥3级感染的发生率也更高（40%对21%）。CHOP组CR率为43%，A-CHOP组CR率为60%，但是两组3年的EFS率（CHOP组23%，A-CHOP组26%）、PFS率（CHOP组29%，A-CHOP组26%）和OS率（CHOP组56%，A-CHOP组38%）无差异。结论为，CHOP方案中加入alemtuzumab可提高老年pTNHL的缓解率，但由于治疗相关毒性，并未能改善患者预后。因此，亟需寻找提高缓解率且不良反应较小的新药。（摘要号7500）

（本文转载自《中国医学论坛报》2016年6月23日B1版）

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