白癜风免疫机制研究进展

米吉提·吾普尔，热孜万古丽·乌买尔（.新疆医科大学，乌鲁木齐8300；.新疆维吾尔自治区维吾尔医院，乌鲁木齐830049）



白癜风免疫机制研究进展

米吉提·吾普尔1，热孜万古丽·乌买尔2
（1.新疆医科大学，乌鲁木齐830011；2.新疆维吾尔自治区维吾尔医院，乌鲁木齐830049）

摘要：白癜风是常见的色素脱失性皮肤病，其病因尚不明确。主要特点表皮局限型或泛发型出现白斑。近年来提出多种假说来解释该病的发病机制，其中自身免疫学说最被认可。本文从细胞免疫、体液免疫、细胞因子等方面总结了白癜风发病的免疫机制。

关键词：白癜风；自身免疫；T细胞；Treg细胞

白癜风是一种获得性、渐进性、多因素有关的脱色性疾病，由于黑色素细胞功能的逐渐丧失［1］，表皮上出现局限型白斑为特征。白癜风影响1%～2%左右的世界人口，50%左右白癜风在20岁前发病，25%在14岁前发病［2］。白癜风发病机制尚未完全阐明，但很多学者公认白癜风是一种自身免疫性疾病。

1　白癜风与其他自身免疫性疾病

文献报道自身免疫性疾病在白癜风患者及近亲属中的发生率明显高于正常人［3］。常见的自身免疫疾病包括爱迪生病、施密特综合征、自身免疫性多腺体综合征（Autoimmune po1yg1andu1ar syndromes，APS）、自身免疫性甲状腺病、恶性贫血、Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮等。10%～15%白癜风患者常伴发一种或多种自身免疫性疾病［3-5］，其中自身免疫性甲状腺病最常见。这些结果表明白癜风患者及近亲属与自身免疫性具有共同的易感基因［6］，致病因素激发这些易感基因引起白癜风和自身免疫性疾病或个别疾病。

2　细胞免疫

2.1T细胞免疫白癜风患者皮肤活检显示白斑周围可发现浸润T细胞，这表明细胞免疫参与白癜风的发生。文献报道黑色素丢失区常浸润CD4+，CD8+T淋巴细胞，而且CD4+/CD8+细胞比例升高［7］。有研究发现［8］白癜风患者皮损和皮损边缘活检时，皮损边缘浸润的CD4+，CD8+细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-γ增加，IFN-γ通过提高细胞间黏附分子1（ICAM-1）的表达，促进T细胞转运皮肤。另一个发现是由CD8+淋巴细胞中表达的皮肤归巢受体（CLA）招募外周循环的T细胞影响皮肤［9］。自身免疫性疾病常与CD4+细胞功能障碍有关，故CD4+细胞在白癜风的发生有重要作用。白癜风发展更加严重，可能是由于细胞毒性T淋巴细胞4 （CTLA-4）被遗传因素影响减少的缘故。CTLA-4在T细胞表达CD8+，CD4+细胞中起重要免疫调制作用［10］。此外，文献报道特发性CD4+细胞减少症（ICTL）和白癜风相关，说明CD4+细胞参与白癜风的发生［11］。有研究证实MHCⅡ类抗原的异常表达损害黑素细胞及增加ICAM-1的表达，从而发挥抗原呈递和CD4+细胞活化重要作用。有很多文献报道，白癜风外周血T细胞异常，但差异较大，有T细胞增加，也有较少甚至有正常的。这可能是研究方法、研究人群及疾病特点而不同。

2.2B细胞免疫B细胞在白癜风发生中的作用尚不清楚，有文献报道白癜风皮损处没找到浸润的B细胞［12］。但还有一项研究发现B细胞浸润在白斑区，但支持这个想法的研究较少［13］。

另一个研究发现黑色素浓集激素受体（MCHR1）是白癜风患者中B细胞自身抗原，可产生MCHR1抗体［14］，因此阻断MCHR1受体可以改变信号通路及对黑素细胞的调节功能，从而影响黑素细胞的转运［15］。

2.3调节性T细胞（Treg）文献报道调节性T细胞功能的缺陷可能是皮肤色素脱失的重要原因［16］，对小鼠黑色素瘤研究显示，调节性T细胞的耗尽激活抗黑色素瘤细胞，破坏黑色素瘤细胞，但与此同时引起白癜风。研究发现表皮色素脱失的小鼠模型中随着表皮复色，Treg细胞的浸润增加，提示Treg细胞防止黑素细胞自身免疫反应中起重要作用［17］。白癜风患者外周血Treg细胞的数量和功能改变会更高水平的活化细胞毒性T淋巴细胞［18］。很多研究已证实白癜风患者外周血Treg细胞的数量比对照组明显减少［19-20］，而且年龄越小的白癜风患者外周血Treg细胞数量的减少越明显，进展期白癜风比稳定期明显［19］。白斑边缘Treg细胞的数量也明显减少［21］。

Treg细胞在白癜风发生中的机制较复杂，可能是基因上的缺陷或胸腺发育不良等引起Treg细胞数量和功能上的异常，异常的Treg细胞无法抑制CD4+和CD8+淋巴细胞的增殖。CD8+淋巴细胞的增加通过颗粒酶B和穿孔素途径或通过帮助细胞因子破坏黑色素细胞。Treg细胞功能的抑制通过Treg细胞有关蛋白FoxP3，白细胞介素（IL）-10，转化生长因子（TGF）-β，CTLA-4等蛋白质的表达减少有关。CD4+和CD8+细胞的增殖不能被Treg细胞抑制，从而导致自身免疫性T细胞破坏黑色素细胞。很多未知的因素可能产生黑色素抗原或其他新的抗原，这些抗原刺激T细胞或B细胞分泌破坏黑色素细胞的催化剂，并且自身免疫反应不能被异常的Treg抑制，最终黑素细胞的大量流失引起白癜风。

3　细胞因子

细胞因子也参与白癜风脱色素的过程，血清可溶性IL-2R与白癜风的活动性有关，而且病程长的白癜风患者血清可溶性IL-2R水平比短者高。在白癜风患者中发现IL-6产生升高，是激发ICAM-1的表达，促进白细胞和黑素细胞的相互作用。Basak等［22］证实血清TGF-β水平的降低引起Treg细胞成熟的减少。同时，IL-17与白癜风的扩散有关。研究发现白癜风患者皮损及皮损周围的炎性细胞因子的表达明显，这些细胞因子对黑色素形成有抑制作用，如IL-6和TNF-α等［23-24］。而黑色素形成介质的表达降低，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），干细胞因子（SCF），内皮素-1（ET-1）等。TNF-α可能有助于角质形成细胞的凋亡［25］，从而减少黑色素细胞颗粒的释放。

4　体液免疫

文献报道白癜风患者血清中发现黑色素抗原抗体，而且黑色素抗体水平和疾病的活动性相关［26］。酪氨酸酶是这些抗体识别的主要抗原，研究发现75%白癜风患者外周血可以检测到抗黑色素抗体，23%非节段型白癜风患者抗酪氨酸抗体阳性［27］。白癜风自身抗体通过补体介导或抗体依赖性细胞毒性反应来破坏黑色素细胞。黑色素细胞选择性的损失可能是白癜风抗体反应优先表达在色素细胞抗原，也可能是遗传易感性通过T细胞的失调引起免疫紊乱的结果。白癜风皮损及皮损边缘B细胞的浸润，支持体液免疫也参与白癜风发生的观点。

4　总结

白癜风免疫机制尚不清楚，细胞免疫由CD4+、CD8+浸润白癜风皮损及皮损边缘，黑色素细胞特异性CD8+细胞和T细胞亚群的改变而影响色素代谢，在这过程中CD4+细胞可能增强自身免疫反应，而Treg细胞抑制CD4+、CD8+细胞的增殖和活跃。细胞因子起着中间的免疫介导，传递细胞信号等作用。白癜风患者外周血黑色素抗体的发现进一步证实白癜风的自身免疫机制。虽然这些抗体缺乏特异性，但这些抗体诱导黑色素细胞毒性和凋亡作用已被证实。白癜风患者外周血和皮损上研究的深入可能为黑色素细胞破坏的免疫机制提供充分科学依据。

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收稿日期：（2015-09-06）

通信作者：米吉提·吾普尔，E-mail：157759273@qq.com

中图分类号：R758.4+1

文献标识码：A

文章编号：1672-0709（2016）02-0130-03