川崎病的精准治疗

孙乐，　李雪梅，　于宪一

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿心血管内科



川崎病专栏

川崎病的精准治疗

孙乐，李雪梅，于宪一

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院小儿心血管内科

【摘要】川崎病是一种急性全身性血管炎症，主要见于婴儿及5岁以下儿童。冠状动脉损伤是其最严重并发症。在未治疗患儿中冠状动脉损伤发生率高达25%。在急性期应用大剂量丙种球蛋白能尽快缓解临床症状并大大降低冠状动脉损伤的风险。对于丙种球蛋白治疗无反应性的川崎病，糖皮质激素、英夫利昔单克隆抗体等一些辅助治疗方法近年来在临床上也有所应用。本文就川崎病急性期过后的治疗与管理情况也分别进行了概述。

【关键词】川崎病；冠状动脉损伤；丙种球蛋白；治疗；后期管理；儿童

川崎病是儿童常见的一种与免疫相关的血管炎，其最大危害是冠状动脉损伤，如不能及早诊断合理治疗，冠脉损伤发生率高达25%，可能在未来几十年增加成年人心血管疾病的发病率，也将给国家卫生资源带来重大负担。统计学显示，合理治疗可将冠脉损伤降到5%以下[1]。因此，近些年来，川崎病的合理治疗和后期管理的重要性越来越受到重视。为了减少冠状动脉瘤样扩张的风险，目前将治疗分为两部分：(1)急性期初始治疗静脉注射丙种球蛋白；(2)辅助治疗：具有冠脉瘤高风险的患儿在应用丙种球蛋白的基础上，还需要辅助更积极的抗炎治疗，如糖皮质激素治疗[2-4]。

1急性期的初始治疗

1.1丙种球蛋白早期应用能尽快缓解临床症状，用法有多种选择，可单剂量使用2 g/kg，滴注时间12 h以上，1 g/kg连用2 d或400 mg/(kg·d)连用4～5 d，每天滴注2 h以上。目前，根据循证医学研究结果多推荐单剂量用法。Saulsbury[5]报告72例川崎病的治疗，其中21例用丙种球蛋白400 mg/(kg·d)，连用4 d，51例采用单剂量2 g/kg。丙种球蛋白400 mg/(kg·d)组发热平均(44±6)h，2 g/kg组发热(35±5)h(P=0.3)，发热时间明显缩短。Khowsathit等[6]的观察结果显示，76%的患儿给予1 g/kg丙种球蛋白后热退，17%的患儿由于持续48 h发热需第2剂量，7%的患儿第2剂后仍持续发热需第3剂。恢复期发展为冠状动脉瘤的比例分别是19%、29%和100%，总的发生率是7%，一年后分别是3%、0%和67%(总发生率9.6%)，3 g/kg组仅1例发展为巨大冠状动脉瘤。结果提示，1 g/kg丙种球蛋白预防冠状动脉瘤的效果不如2 g/kg丙种球蛋白。因发热持续的时间与冠状动脉损伤频度有关，丙种球蛋白应尽早用。多数人认为最佳用药时间为发病7～10 d。关于丙种球蛋白总的用量，Terai等[7]使用不同剂量的丙种球蛋白+阿司匹林治疗川崎病1 629例，结果表明，防止冠状动脉损伤的发生率依赖于丙种球蛋白的剂量(总量2 g/kg最佳)，而不依赖阿司匹林的剂量。

丙种球蛋白的最佳治疗时机应在发热的5～10 d，如果患儿确诊时发热已经超过10 d，但在14 d之内，仍有高热不退等全身炎症表现，实验室指标仍然增高，仍应给予足量丙种球蛋白治疗。如病程已超过14 d，患儿体温已经正常，无须再用丙种球蛋白治疗，仅给予小剂量阿司匹林的抗血小板治疗。

应用丙种球蛋白的过程中应注意副反应，表现面色苍白、发热、寒战、发绀、休克、外周血粒细胞减少等，亦有引起溶血和弥漫性血管内凝血的报道，尤其是婴儿。此外，有报告丙种球蛋白能增加血黏度，是成人心血管和脑血栓的危险因素，提示应注意过量使用助长血栓形成，但也有人持不同看法，Nishikawa等[8]测定了川崎病和非川崎病(脑炎5例，败血症、特发性血小板减少性紫癜、急性感染性多神经炎、糖尿病和伊文思综合征各1例)患儿各10例，分别测定全血黏度、血IgG、血浆白蛋白和红细胞压积，结果显示，非川崎病血黏度增高，川崎病不增高，证明丙种球蛋白是安全的，不会有血黏度引起血栓危险。此外，有心功能不全的患儿，在大量快速输入过程中，应避免容量负荷过大的问题。

1.2阿司匹林阿司匹林具有抗炎、抗血小板凝聚作用，川崎病诊断一经确诊即与丙种球蛋白同用，用量有两种选择，美国心脏病学会推荐大剂量应用，即80～100 mg/(kg·d)，分4次口服。日本大多数医生认为小剂量为佳，即30～50 mg/(kg·d)。主张大剂量者认为川崎病急性期对阿司匹林的吸收减少，排泄增加，主张小剂量者的实验证实小剂量可以起到与大剂量同样的治疗效果，同时又可减少该药引起的副反应。病初时阿司匹林应维持在高剂量，起到抗炎作用，直到患儿热退2～3 d，减至3～5 mg/kg。在某些病例虽然热退，但其他症状改善不明显，阿司匹林不要减得太快，某些中心，高剂量阿司匹林持续到疾病的第14天。无冠状动脉损伤的患儿连续用药6～8周，有冠状动脉损伤者，用至冠状动脉恢复正常。Saulsbury[5]观察的72例川崎病患儿，其中70例用丙种球蛋白同时服用阿司匹林，24例80～100 mg/(kg·d)，给予(6.1±0.9)d，然后改为3～5 mg/(kg·d)；46例服用3～5 mg/(kg·d)一直用到最后。阿司匹林大剂量组发热平均期限(47±8)h，小剂量组(34±5)h(P=0.13)。发病初冠状动脉损伤12例(17%)，其余60例在丙种球蛋白和阿司匹林治疗后未发展为冠状动脉异常。结果证明大剂量的阿司匹林与小剂量比较，在预防冠状动脉损伤和退热时间方面无明显优势。

2急性期的辅助治疗

2.1糖皮质激素糖皮质激素治疗川崎病的历史有些曲折，1979年Kato等[9]的研究报告提出了类固醇可能恶化冠状动脉疾病的可能性。之后日本和美国的研究都得到了初始应用糖皮质激素治疗有益的结论[10-12]。Kobayashi等[13]在一项随机对照研究中，将重症患儿随机分为丙种球蛋白+强的松组125例和单用丙种球蛋白组123例，所有病例均给予阿司匹林口服。随访观察4周，丙种球蛋白+强的松组冠状动脉预后明显好于对照组。前者发生意外事件4例(3%)，后者28例(23%)，证明在高危患儿应用丙种球蛋白同时加用类固醇能改善预后。与之相对的是，一项小儿心脏网络调查结果表明，在丙种球蛋白治疗前应用糖皮质激素冲击，对冠脉的预后没有帮助[14]，同样，一项Meta分析的结论是应用糖皮质激素减少了重复应用丙种球蛋白，但是对减少冠脉瘤的发生没有帮助[15]。但是这些研究没有单独应用糖皮质激素组的对照，结果是不确定的。

鉴于糖皮质激素对川崎病的预后有潜在的危害，目前糖皮质激素在川崎病的治疗过程中的角色是静脉注射丙种球蛋白的辅助治疗和替代品，不建议作为最初的治疗。但是，对于川崎病合并严重的心肌炎伴心功能不全、静脉注射丙种球蛋白治疗不反应病例，重复应用丙种球蛋白后病情仍难以控制者，或者某种原因不能用丙种球蛋白，糖皮质激素还是一种选择[16-17]。

总之，到目前为止，评估皮质类固醇，还缺乏静脉注射丙种球蛋白与皮质类固醇激素作为主要治疗比较的研究。糖皮质激素的作用值得商榷，尚需开展大规模临床实验和科学研究，进一步多方面评价，以便获得有意义的结论。

糖皮质激素常选择甲强龙，冲击量为20～30 mg/(kg·d)，连用1～3 d改为强的松1～2 mg/(kg·d)，2周后逐渐减停。

2.2氯吡格雷部分研究结果提示，冠脉严重损伤的川崎病患儿使用阿司匹林联合氯吡格雷等抗血小板治疗可预防冠脉血栓形成，但氯吡格雷在儿童的安全性尚不明确[18]。美国的一项调查表明，儿童接受氯吡格雷治疗复杂先天性心脏病、缺血性心肌病及川崎病等疾病的频率较10年前提高15倍[19]。杨敏等[20]的研究将川崎病60例随机分为A、B组，热退48～72 h后，A组给予氯吡格雷联合阿司匹林抑制血小板聚集治疗，氯吡格雷1 mg/(kg·d)，每日1次，最大剂量≤75 mg/d，阿司匹林3～5 mg/(kg·d)；B组给予阿司匹林3～5 mg/(kg·d)与双嘧达莫3～5 mg/(kg·d)抗血小板聚集治疗。结果：抗血小板聚集治疗3个月后根据血栓变化判断抗血小板聚集疗效。A组治疗前13例有血栓，治疗后10例(76.92%)有效，无效3例(23.08%)；B组治疗前8例有血栓，治疗后5例(62.50%)有效，3例(37.50%)无效。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。氯吡格雷联合阿司匹林治疗过程中有2例出现鼻衄，1例双下肢瘀斑瘀点。阿司匹林联合双嘧达莫治疗过程中有1例出现呕吐，3例鼻衄、血便及皮肤瘀斑瘀点，1例全身散在红色皮疹。结论：在抗血小板聚集、预防川崎病患儿冠状动脉血栓形成方面，氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板聚集治疗与阿司匹林联合双嘧达莫疗效相当，不良反应未增加，安全性高。

2.3英夫利昔(肿瘤坏死因子抑制剂)Weiss等[21]在2004年首次报道用英夫利西单抗治疗丙种球蛋白无反应型川崎病并获得疗效。Tremoulet等[22]2014年在Lancet报告了一项三期临床随机对照双盲试验，在常规治疗基础上加用单剂(5 mg/kg)英夫利西单抗治疗，结果显示：用药24 h后，C反应蛋白水平和中性粒细胞绝对计数下降，但丙种球蛋白抵抗和冠状动脉异常的总发病率并未减少。在Lancet发表的另一项研究表明，英夫利西单抗对治疗冠状动脉瘤有效[23]。Oishi等[24]报告了1例符合丙种球蛋白无反应型川崎病诊断的病例，予以丙种球蛋白3次后，体温仍>38 ℃，加用甲泼尼龙4 mg/(kg·d)，体温正常3 d后又发热，并且再次出现症状加剧，炎症指标升高。应用英夫利西单抗5 mg/kg 1次后，患儿体温迅速降至正常，症状明显好转，白细胞、C反应蛋白明显下降，亦未出现输液反应，随访1周时所有炎症指标均已恢复正常，血沉、血小板正常，后期随访体温正常，症状未再反复，炎症指标一直维持正常。

英夫利西单抗目前临床主要用于治疗类风湿性关节炎，常见的副反应包括低血压、呼吸困难、震颤、抽搐、休克等，最重要的是容易感染及肿瘤风险增加。

3急性期过后的治疗与管理

3.1定期随访急性期过后的随访是非常必要的，尤其是冠脉异常的病例应定期做心脏超声、心电图检查。有关冠状动脉损伤和心肌缺血的检查方法很多，随着医学科学的发展，总会不断有新的、更好的方法出现，所以，医生要和川崎病患儿的家长保持长期的联系。

3.2高脂血症的预防川崎病患儿脂代谢异常可能导致过早的动脉粥样硬化，故低胆固醇、低盐饮食、多摄取多纤维食品，禁烟并远离被动吸烟，对防止高脂血症、高血压都是重要的。由于冠状动脉的异常，限制活动容易引起肥胖，应该保持适当的活动量，防止肥胖。

3.3预防接种日本川崎病研究组的调查表明，大多数病例在丙种球蛋白用后6个月，获得的麻疹抗体才消失。急性期应用丙种球蛋白患儿，由于丙种球蛋白中含有某些病毒抗体，除非该病毒流行，可考虑病后6～7个月接种麻疹、风疹、流行性腮腺炎、水痘疫苗，如果接种过早，存留在体内的获得性抗体将中和疫苗的免疫作用。此外，丙种球蛋白治疗后，接种麻疹疫苗是否有效、抗体持续的时间等都不明确，应经常进行抗体的监测。除麻疹外，其他的有关研究较少，所以，脊髓灰质炎活疫苗和卡介苗等是否有影响尚不清楚。单用阿司匹林的患儿，病后2个月即可进行预防接种[25]。

3.4介入性治疗川崎病的冠脉病理改变与成人不同，成人表现为粥样硬化，而川崎病是内膜增厚、钙化，使血管顺应性减低，故经皮腔内冠脉成形术(percutaneous coronary angioplasty，PTCA)成功率低，效果较成人差，易发生冠脉破裂，放置支架也很困难。PTCA仅适用于单支冠脉狭窄超过75%、无管壁钙化和心肌梗死的病例。据报告，PTCA术后再狭窄率24%。日本多中心的调查证明，经皮腔内冠脉旋切成形术(percutaneous transluminal coronary rotational atherectomy，PTCRA)，冠脉斑块直接切除术，可以高旋转削去肥厚、钙化组织，扩大内腔，效果很好[26]。支架置入适合于年龄较大的儿童，Peters等[27]报告1例5岁儿童，生后4个月患川崎病，有巨大冠脉瘤，冠脉造影发现左前降支有严重钙化狭窄，PTCA未成功，因此采用PTCRA，术后6个月血管X线发现邻近部位狭窄，再次行PTCRA，随后又放置了支架，这是当时报告放置支架年龄最小的病例。介入性治疗简便、安全，但远期效果还有待研究。Ishii等[28]通过定量血管造影和血管超声观察随访介入治疗后的患儿22例(年龄2～24岁)，共23处狭窄，其中4例行PTCA，7例放置支架，10例行PTCRA，2例PTCRA加支架放置。结果显示21处(91%)治疗成功，无并发症，仅1例放置支架的病例失败，立即行冠脉搭桥术。4～6个月后，定量血管造影发现2例行PTCA的患儿出现2处再狭窄(9%)，随后接受了冠脉搭桥术，术后6个月至3年均无心肌缺血的表现。3～4年后冠脉造影和冠脉内超声发现14例15处损伤，定量冠脉造影发现2例 2处再狭窄，其中1例是接受支架并搭桥术者，另1例曾行PTCRA 2次。术后3～8年后13例无心肌缺血。调查结果表明，短期内介入治疗有效，长期预后尚需证实。

3.5外科治疗目前的治疗已经将川崎病的死亡率降到很低，但一旦发生心肌梗死，死亡率是非常高的(22%)。外科治疗的目的是预防猝死和改善患儿的生活质量，多支动脉狭窄，心肌梗死的患儿应考虑冠脉旁路移植术，多采用大隐静脉、胃网膜动脉或胸内动脉作为搭桥动脉，因为动脉长度和直径随儿童生长发育而变化，故采用动脉较大隐静脉再通率高。目前报告冠脉旁路移植术获得成功的最小者1岁，体质量10 kg，估计5岁以上儿童在手技方面遇到的问题会更少，对实施冠脉旁路移植术的患儿长期随访20年，预后是安全的[29]。血栓引起多支冠脉狭窄者应做心脏移植[30]。

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(本文编辑：刘颖)

Precise treatment for Kawasaki disease

SUNLe，LIXuemei，YUXianyi.

DepartmentofPediatrics,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China.

【Abstract】Kawasaki disease(KD)is an acute systemic vasculitis mainly affecting infants and children under 5 years old.Coronary artery lesions(CALs)are the most serious complication.KD is liable to be complicated by coronary artery lesion(CAL)in approximately 25% of untreated KD children.In the acute phase，high dose of intravenous immunoglobulin(IVIG)can relieve symptoms quickly and significantly reduce the risk of CAL.Some adjunctive therapies,including glucocorticoids and infliximab，have been used in treatment of IVIG resistant KD over the past few years.This article also introduces the treatment and management of KD after the acute phase.

【Keywords】Kawasaki disease;Coronary artery lesion;Gamma globulin;Treatment；Later management;Children

作者简介：孙乐(1987-)，女，医学硕士，主治医师、讲师。研究方向：小儿心血管疾病的诊治通讯作者：于宪一，E-mail：yuxy@sj-hospital.org

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.003

【中图分类号】R725.4

【文献标识码】A

【文章编号】1674-3865(2016)02-0132-04

(收稿日期：2016-03-25)