冠状动脉微循环障碍研究进展

玄昌波，王显

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冠状动脉微循环障碍研究进展

玄昌波1，王显2

急性心肌梗死（AMI）主要是由于冠状动脉内斑块破裂诱导血栓形成导致冠状动脉急性闭塞造成的，尽快实施血运重建是AMI的首要治疗目标，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是开通闭塞冠状动脉的有效方法之一，然而近年来研究发现成功及时实施PCI术的AMI患者虽然心外膜闭塞血管的血流得到恢复，但闭塞血管所支配的心肌并未真正完全实现组织水平上的血液灌注[1-3]，即“无复流现象”[4]，从而在一定程度上限制了PCI的临床疗效和预后[5,6]，这是由于AMI过程中冠状动脉微循环障碍造成的。因此，近年来对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）尤其是AMI的关注焦点正在从冠状动脉“无血流”逐渐转变为“无复流”，恢复心肌组织水平上的真正有效灌注成为包括AMI在内的冠心病的最终治疗目标。

1　冠状动脉微循环概述

微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环，是生命的基本特征之一，是血液和组织之间的物质、能量、信息交换传递的场所。冠状动脉微循环是由微动脉（＜500 μm）、心肌组织毛细血管（平均8 μm）和微静脉（＜500 μm）构成的血液循环系统，与心肌细胞有机结合在一起，是向心肌组织传输养分的通道，也是控制调节心肌血流和代谢的重要途径。

2　AMI后冠状动脉微循环障碍的机制

当冠状动脉微循环系统受到不良因素影响后即发生冠状动脉微循环障碍，也叫做冠状动脉微循环功能不全（CMVD）。1974年，Cloner等[4]最先对心肌中的无复流现象进行描述，他认为当冠状动脉血管闭塞较长时间后，心肌梗死中央区会出现无复流现象，进一步研究发现该区域微血管结构遭到严重破坏。近年来研究发现心肌梗死中央区会出现心肌内皮细胞肿胀、毛细血管损伤引起心肌细胞水肿、组织压缩和中性粒细胞浸润的现象。冠状动脉再灌注会加速心肌肿胀，组织水肿，内皮细胞断裂及邻近心肌挛缩，这与再灌注过程中中性粒细胞浸润、氧自由基和补体的激活产生的炎症反应及毛细血管的微血栓堵塞相关[7]。临床上与PCI相关的微循环障碍是通过另外一种机制实现的，PCI术中的机械应力加速了微血栓及粥样斑块微粒的释放，随血流流向冠状动脉下游阻塞了一些小动脉和微动脉，增加了冠状动脉阻力，出现微小心肌的梗死[8,9]。因此，毛细血管损伤和微血管栓塞是AMI后冠状动脉微循环障碍的两个机制[10]。

3　冠状动脉微循环障碍的识别诊断

冠状动脉微循环障碍导致无复流的发生不仅与梗死心肌的范围相关，而且是AMI患者预后的独立危险因素[5]，存在微循环障碍的患者最终出现充血性心力衰竭及死亡的风险要大于无微循环障碍的患者，是否存在冠状动脉微循环障碍预示着心肌梗死后期心室重构情况。恶性室性心律失常及心脏破裂的发生率也与此相关。目前识别冠状动脉微循环障碍主要通过以下方面。

3.1心肌声学造影（MCE） 部分研究者认为MCE是识别和诊断冠状动脉微循环障碍、冠状动脉无复流存在的“金标准”[1-3,5,11,12]，近年来在冠心病研究领域中发展迅速。其原理是含有微小气泡的溶液经血管快速注入冠状动脉微循环而产生心肌超声造影效应，以此来评价心肌毛细血管微血管的完整性和血流动力学情况，微循环障碍区域会出现造影灌注缺损，对于心肌梗死（MI）患者MCE可观测到梗死区域微血管的破坏情况。通过分析MCE图像定量评价微循环障碍的严重程度，其基本原理是血管内造影剂微泡的浓度与可反映血管内血液充盈情况，由于心肌血容量90%存在于毛细血管，心肌血液的体积分数可以反映毛细血管的密度，反过来又能反映存活心肌的数量。

3.2冠状动脉造影（CAG）与超声多普勒相结合 冠状动脉慢血流，也叫急性心肌梗死溶栓（TIMI）2级血流，这在PCI术中经常看到。这种现象的原因与冠状动脉再灌注无复流机制相同，相对于TIMI3级的患者，TIMI2级预后较差[14,15]。然而有研究发现，在PCI术后TIMI3级的患者中仍有16%经MCE检查提示存在微血管无灌注[12]。因此有学者进一步提出了“TIMI血流灌注分级”的概念及方法，通过观测一种放射性物质在心肌组织中的填充和清除速率来对心肌组织灌注情况进行分级[16]。具体分级为： 0级，没有明显的组织水平灌注；1级，心肌组织能灌注但不能清除； 2级，心肌组织能灌注也能清除，但速率缓慢，3个心动周期不能完成；3级，心肌组织灌注和清除3个心动周期内能完成。对急性心肌梗死患者在传统的TIMI血流分级的基础上进一步进行“TIMI血流灌注分级”，TIMI血流分级和TIMI血流灌注分级均为3级的患者，其死亡风险、恶性心率失常风险以及心脏并发症发生率会远远降低。

有学者为确定冠状动脉慢血流机制，评估急性心肌梗死患者的冠状动脉血流速度模式，在PCI过程中使用多普勒导丝作为指引导丝，连续监测冠状动脉血流速度模式[17]。发现在无复流现象发生的患者中，记录到的血流是“前向-逆向”交替来回模式，这种模式有三个组成部分：收缩期血流逆向翻转，收缩期前向血流骤减以及舒张期前向血流的迅速减速，并认为毛细血管阻力增加和毛细血管损伤致使心肌血量减少是出现这种流动模式的原因。这种冠状动脉血流模式与微栓子阻塞微血管的血流模式不同，后者血流特点是随着心动周期缓慢向前流动，且收缩期血流比舒张期增加，提示冠状动脉血流阻力的增加[10]。另外还可床旁经胸超声多普勒检查来评估冠状动脉血流速度的模式。

微血管阻力指数（IMR）的测定是评估急性心肌梗死患者冠状动脉微血管功能的一种简单介入方法。PCI术后IMR的增加是MI患者远期左室射血分数下降的一个独立危险因素[18]。表明IMR测定对研究急性ST段抬高型心肌梗死患者评估微血管功能病理生理学及早期判断临床预后，都具有一定科学价值。

3.3心电图 急性心肌梗死患者再灌注治疗后，心电图中快速回落的ST段提示心肌组织得到早期、及时、全面地灌注，恢复良好。早期T波倒置也是成功恢复组织灌注的一个重要标志，而再灌注治疗后持续抬高的ST段不下移提示冠状动脉再灌注差，是预测冠状动脉微循环障碍无复流现象发生的一个粗略指标[19]。

3.4心脏核磁共振（CMR） 对比增强CMR也可反应冠状动脉微循环情况，其原理是应用对比增强CMR检查时，首轮对比剂通过时可以显示心肌灌注的程度，对比剂注射20 min后可检测出坏死心肌的大小和范围[20,21]。首轮对比剂通过时显示无增强区的地方代表此区域的无复流现象，对比增强核磁具有较高的空间分辨率，可估计出进行心梗患者无复流现象发生的梗死透壁程度和范围。然而，CMR通常不适用于心梗早期的患者，因为心梗初期心肌处于不稳定状态，风险较高，而对入院后7 d病情相对稳定的患者进行CMR检查是可行和受益的。

4　冠状动脉微循环障碍的治疗

目前，能否把改善冠状动脉微循环减少无复流现象作为MI后的治疗目标仍然是一个有争议的话题。如果心肌组织灌注得到了改善，我们可推测心肌功能恢复良好，改善微血管灌注会增强血液向梗死区心肌的灌注，减缓左心室重构。从血液成分方面讲，血管内皮前体细胞和功能血管细胞的灌注对梗死区是重要的，这些细胞可直接诱导心肌梗死后梗死区新生血管床的形成和预先存在的血管增殖发生[22]。缺血心肌新生血管的骨髓干/祖细胞可防止心肌细胞凋亡和改善心脏功能。在临床上由于发生无复流现象的血管支配的心肌范围较大，再灌注治疗往往无法使冠状动脉重新输送血液至梗死中央区，因此近年来多数学者开始关注如何提高心肌梗死区冠状动脉微血管的灌注程度。

4.1介入治疗 近年来，几种导管装置已经开发并应用于减少冠状动脉微循环的血栓负荷。在PCI术前尽可能多地应用血栓抽吸装置可减轻冠状动脉血栓负荷，PCI术中应用远端保护装置减少血栓栓塞碎片。尽管一些研究表明急性冠状动脉综合征（ACS）PCI术前血栓抽吸可改善患者预后[23,24]。但最近的一项多中心随机试验表明，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）PCI术前常规血栓抽吸与单独PCI相比，并没有减少30 d内患者的死亡率[25]。也有临床研究表明远端保护装置的应用并不能改善微血管血流灌注，减少心肌梗塞面积及提高患者生存率[26,27]。这些研究也表明了微血管血栓栓塞并不是临床上“无复流现象”发生的唯一主要原因。然而，这些研究指出PCI过程中使用远端保护装置在与减少IMR方面是有效的，这提示远端保护装置的使用可改进微血管的功能[18]。因此在临床工作中远端保护装置的选择应用需要因人而异，对于明确冠状动脉血管内斑块破裂的患者提倡应用远端保护装置[28]。

4.2药物治疗

4.2.1抗血小板治疗 研究表明，强化抗血小板治疗如应用阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂在改善心肌组织灌注方面是一种有效辅助治疗。ADMIRAL试验[29]表明AMI患者血管成形术及支架置入术前静脉应用阿昔单抗与对照组相比可明显减少术中慢血流现象的发生，并使心血管事件降低80%。但是它改善冠状动脉血流的机制是通过抑制血小板聚集途径还是通过更快地使心外膜冠状动脉再通途径仍是未知。

4.2.2心肌保护药物 临床试验发现腺苷和尼可地尔在保护心肌细胞、减轻冠状动脉微血管的缺血再灌注损伤方面具有一定潜力。腺苷保护心脏是通过缺血预适应机制实现的，对冠状动脉的影响不仅是简单的血管扩张作用，它还可在一定程度上减少心肌梗死中央区的中性粒细胞计数，保持血管内皮细胞的完整性。临床试验中发现急性心肌梗死患者冠状动脉内注射24～48 μg腺苷具有良好的耐受性，可改善微血管功能障碍，恢复梗死区心室功能，提高PCI临床疗效[30]。然而AMISTADII试验[31]通过对2118例ST段抬高心肌梗死患者的研究发现静脉应用小中剂量腺苷不能减少心梗面积，静脉内大剂量[70 μg/（kg*min）]应用腺苷可减少梗死面积，但并不能改善临床预后。

尼可地尔是一种ATP敏感性钾通道开放剂，是由2-羟乙基（N-2）烟酰胺维生素和有机硝酸酯的部分结构连接而成的化合物。研究表明尼可地尔可增加心肌细胞和冠状动脉微血管缺血耐受度，可模仿或增强缺血预处理（IPC）的过程，减少心肌前者负荷，扩张冠状动脉血管阻力，降低钙超载的心肌细胞，抑制中性粒细胞的活化。有研究表明在急性前壁心肌梗死再灌注治疗的患者中静脉应用尼可地尔，可减少心肌梗死面积，改善预后。另外，MCE研究[32,33]也表明静脉注射尼可地尔可改善微血管灌注，因此为防止再灌注损伤，应在再灌注前给予尼可地尔，从而有效预防心肌微血管缺血。

此外，血管扩张剂如硝酸甘油、异搏定、罂粟碱、尼卡地平、硝普钠的的应用，也可改善及恢复心肌缺血后微血管的功能，冠状动脉内应用硝普钠或维拉帕米可显著提高冠状动脉内血流量，改善TIMI血流分级，冠状动脉内注射维拉帕米在改善室壁运动异常方面疗效显著[34,35]。虽然这些血管扩张剂的使用并未得到正式批准，但在增加PCI术后慢血流患者的冠状动脉血流量、改善左室功能等方面有一定效果。

4.3非药物治疗

4.3.1远程缺血预处理 研究发现一个遥远器官的反复短暂缺血处理能够像局部器官缺血预处理（IPC）一样可减轻局部器官的缺血再灌注损伤，从而保护局部器官，改善临床疗效，这就是远程缺血预处理[36,37]。远程缺血预处理的精确机制仍然未知，目前认为线粒体通透性过渡孔和线粒体K+-ATP通道起到关键作用。有研究指出急性ST段抬高心肌梗死患者在送往医院途中，远程IPC组予以间歇性上肢缺血处理，具体为用血压袖带对患者上肢持续加压5 min，然后减压5 min，连续进行4个周期，对照组不做此处理，主要终点为直接PCI术后30 d的心肌挽救指数，即采用心肌灌注显像检测治疗后心肌挽救的风险面积比，结果示远程缺血治疗组的中位心肌挽救指数为0.75（IQR：0.50～0.93，n=73），对照组为0.55（IQR：0.35～0.88，n=69），因此在入院前进行远程IPC是一个增加心肌存活率简单方法[38]。一项此研究的子课题也表明大面积心梗的高危患者入院前予以远程缺血预处理能一定程度上改善左室功能[39]，可见远程缺血预处理可在一定程度上改善缺血再灌注损伤造成的心肌微循环障碍。

4.3.2缺血后处理 大量实验研究表明，与直接迅速再灌注相比，持续缺血的心肌在经历长时间再灌注之前接受反复、短暂数次循环的再灌注/缺血，可减少心肌梗死面积，这就是缺血后处理，其作用机制包括细胞外信号调节激酶的活化、一氧化氮产生、线粒体钾通道的开放、线粒体通透性转换孔的抑制等。这一理论可指导心脏导管室的急性心肌梗死血管成形术，Staat等[40]在进行AMI患者PCI期间予以缺血后处理，具体方法用球囊开通血管时，球囊先正压膨胀1 min，后负压1 min，持续4次，结果示其心肌灌注与心功能改善情况要优于对照组。Thuny等[41]将50例急性心肌梗死患者为随机分为对照组或后处理组，发现与对照组相比缺血后处理组的AMI面积较小、肌酸激酶峰值较低，入院后48 h或72 h行心脏磁共振成像示心肌水肿程度明显降低。因此，这种后处理技术可以广泛地应用于PCI术、冠状动脉旁路移植术（CABG）、器官移植、外周血管重建等缺血再灌注损伤容易表达的临床实践中。

综上所述，随着PCI治疗AMI的普及和多种微循环检测技术的发展，AMI后的冠状动脉微循环障碍逐渐被人们认识和重视，心肌缺血再灌注的治疗重点也逐渐由心外膜血管的血流灌注转变为心肌组织水平上的灌注。因此，我们要及时发现冠状动脉微循环障碍，并给予安全有效的处理，然而目前冠状动脉微循环的检测技术要求较高，并未标准化，治疗措施也并未达成一致，临床上推广任重而道远。

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本文编辑：阮燕萍

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