脑微出血及其与抗栓治疗相关性研究进展

徐大飞　楚兰　李娅　杨勇



脑微出血及其与抗栓治疗相关性研究进展

徐大飞楚兰李娅杨勇

本文从脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的流行病学、危险因素、病理机制以及诊断方法的研究进行综述，并对伴有CMBs的脑卒中(IS)患者的抗栓治疗的相关性研究进展进行介绍。目前对伴有CMBs的IS患者进行抗血小板治疗是否会增加脑出血(ICH)风险尚不确定，现有数据倾向于风险增加，但该风险弱于华法林治疗；尤其对于数量较多或(和)脑叶部位的CMBs，给予抗血小板治疗可能带来的ICH风险大于获益。对需溶栓治疗的伴有CMBs的急性IS患者，当CMBs数量>10个或(和)脑叶部位的CMBs时，应该慎用溶栓治疗。对需抗栓治疗的IS患者行头颅SWI检查，可明确CMBs存在的数目和部位，有利于拟定治疗方案。

脑微出血；抗栓治疗

脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)中很重要的一类疾病，CSVD分为近期皮质下小梗死、腔隙灶、脑白质高信号、CMBs、血管周围间隙、脑萎缩。目前国内外研究报道CMBs与高血压病、脑梗死、脑出血(ICH)、淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopath，CCA)等高度相关；同时，针对CMBs的存在能否继续溶栓、抗血小板聚集、抗凝治疗等一些列问题，引起了学者们对CMBs的高度关注。

1　CMBs概述

最早CMBs的病理学名称由Charcot和Bouchard学者于1868年提出。1994年由Scharf等[1]描述了影像学的CMBs概念，即小的、无症状的出血性腔隙。1996年Offenbacher等[2]提出了CMBs的定义。此后更多研究结果显示[3]，CMBs存在将直接或间接地加重脑血管病的进程，并可预测脑卒中的复发可能性；CMBs数目越多，出血性转化(hemorrhage transformation，HT)的风险越高；同时，不同部位的CMBs提示存在不同的疾病基础，在防治上也存在差异。目前主要的关注焦点是对CMBs的存在与脑血管性疾病治疗方法的选择和风险及利弊关系的探讨。

2　CMBs流行病学

在健康人群CMBs的检出率为4.7%，男性为7.0%，女性为2.7%，平均65岁老年人群CMBs的检出率约为10%[4]。在缺血性卒中(cerebral ischemic stroke，IS)患者中检出率为19%～71%[5]，出血性卒中(cerebral hemorrhagic stroke，HS)患者其检出率可达50%～80%；血管性痴呆(vascular dementia，VaD)患者其检出率为65%，CAA患者CMBs的检出率分为：散发性CCA患者为16%～38%，遗传性CCA患者则高达69%[4]；此外，CMBs与种族也有一定关系，在IS患者中，白种人CMBs检出率为21.5%，亚洲人CMBs检出率为41.5%[6]。

3　CMBs病因及危险因素

关于CMBs危险因素尚不完全清楚，目前研究认为CMBs 最常见的危险因素是高血压及CCA；其次，高龄、脑卒中、使用抗凝药及抗聚药、低血清胆固醇、APOE-4 基因等与CMBs具有相关性[7]。CMBs与高血压的相关性受血压、脉压及左室肥大三者间相互作用的影响[4]，尤其是收缩压及夜间血压过高为主[8]，CMBs部位多在皮质下和幕下。有研究发现[9]，低水平胆固醇和低密度脂蛋白、高水平高密度脂蛋白与CMBs检出率和严重程度相关；但也有学者[10]认为，脂质代谢与CMBs的发病无相关性。有关血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与CMBs关系的研究[11]发现，CMBs组患者血浆Hcy水平较无CMBs组高。脑白质疏松与CMBs相关性研究结果显示[12]，CMBs的严重程度及数目与评价脑白质疏松严重程度的Fazekas分级具有相关性，深部及幕下CMBs组与脑叶CMBs组比较，两者间Fazekas分级具有显著差异性(P=0.000)。对于CCA与CMBs的关系，以往研究认为出现在脑叶部位的CMBs更加支持CAA的存在[13]；但最新研究发现[14]，分布在额顶叶的CMBs与CCA之间没有必然的联系，而支持CAA的CMBs灶更多见于枕叶皮层，这对以往的观点提出了新的挑战。

4　CMBs病理机制

组织病理学CMBs定义是指镜下脑实质小血管损害而导致血管内皮破损红细胞漏出，形成巨噬细胞吞噬的含铁血黄素沉积[15]。目前Lam等[16]提出外渗学说，似乎更好地解释了CMBs病理学机制：由于小血管透明变性伴有内皮细胞损害，微血管中的微血栓类似白细胞移位，形成栓子外渗延迟，延迟外渗的栓子内含有红细胞，再被吞噬细胞吞噬后，形成含铁血黄素沉积；该研究证实，栓子外渗与影像学CMBs信号之间有密切联系，当血液高凝时容易形成微栓子。作者认为，外渗学说机制也有利于解释弥散性血管内凝血(disseminated inravascular coagulation，DIC)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肾病等患者为何均可存在CMBs病灶。

5　CMBs的诊断方法

随着影像检查技术的快速发展，CMBs的诊断方法取得很大进展。早期Offenbacher等[2]通过MRI的T2*WI系列检测到CMBs，但因不能校正局部磁场不均匀引起的失相位而造成信号缺失。之后，梯度回波T2*加权成像(gradient echo T2*-weighted imaging,GRE-T2*WI)技术的出现，因对检测含铁血黄素非常敏感，该技术得到了广泛应用，但GRE-T2*WI是以T2为基础多回波2D成像技术，检测显示的信号有放大效应，低信号病灶比实际病灶的直径大，故磁共振上显示的CMBs病灶大小取决于MRI参数的设定[17]。现阶段所采用的一种新MRI序列技术——磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是利用不同组织间磁化率的差异产生图像对比，是一种为3D流动补偿单次T2*成像技术，采用的高分辨率3D GRE，与此同时采集相位图像和强度图像，经过高级图像处理和图像融合技术，对不同层厚和最小密度重建，从而得到具有自身特点的SWI图像。SWI对顺磁性物质如脱氧血红蛋白和含铁血黄素等高度敏感，利于检出微出血灶，SWI对微出血灶的显示比2D GRE敏感3～6倍[18]。因此，目前认为SWI是检测CMBs最敏感的方法。研究结果显示[19]，不同场强SWI(7.0T 与1.5T )和不同的回波时间(echo time，ET)值检出CMBs的数目也有不同，高场强SWI及60 s ET值与低场强SWI及40 s ET值比较CMBs的检出数目明显增多。但目前对MRI检测CMBs时所用的层厚、场强强度及序列等尚缺乏统一的标准。

6　CMBs与抗栓治疗的相关性研究

现阶段对CMBs关注的焦点之一，是伴有CMBs的IS患者如何进行抗栓治疗？是继续、减少、还是停用？如何评估治疗风险和获益？是否会出现HT的风险可能？均需前瞻性研究来评估CMBs患者治疗方案选择及安全性。

6.1CMBs与抗血小板集聚治疗研究对于IS患者最常用的抗血小板聚集治疗是否会增加CMBs的数目和出血风险，目前尚无统一结论。最新的Meta分析[20]对11个研究10429例患者的分析发现，抗血小板治疗与CMBs在HS(OR=1.96，95%CI：1.22～3.16)和IS(OR=1.56，95%CI：1.06～2.59)的人群中具有相关性，对种族人群分析发现，在亚洲组，HS(OR=2.26，95%CI：1.25～4.08)和IS(OR=2.18，95%CI：1.02～4.67)抗血小板治疗与CMBs有显著的相关性，但在欧洲组，HS(OR=1.95，95%CI：0.33～11.37)和IS(OR=1.16，95%CI：0.87～1.54)抗血小板治疗与CMBs没有相关性。提示在亚洲IS人群中抗血小板治疗能够增加ICH的风险。另一项Meta分析[21]也支持同样结果：抗栓治疗对IS伴CMBs患者具有显著增加ICH的风险，尤其是多发性CMBs和亚洲种族人群，建议对亚洲人群给予抗栓治疗，但必须权衡利弊。近来，Yamashiro等[22]通过对220例IS患者的研究发现，对CMBs数目>5个患者行抗栓治疗，自发性ICH的风险增加，认为脑深部和幕下部位CMBs与长期接受阿司匹林治疗有相关性(OR=3.75，95%CI：1.31～10.86；P=0.01)，因此建议对CMBs数目>5个以上，不宜行抗栓治疗。然而韩国的Kim等[23]对1452名健康体检并且无卒中病史的老年人进行对照研究结果发现，应用阿司匹林组与未服用阿司匹林组相比CMBs的检出率没有显著增高；另外，与短期(≤5年)应用阿司匹林组及未应用组相比，长期(>5年)应用阿司匹林组CMBs的检出率均没有显著增加，提示服用阿司匹林及服药时间长短均未增加CMBs的检出率。综上所述，作者认为，如果IS患者的CMBs病灶数≥5个，发生ICH及ICH后死亡的风险增大，继续抗栓治疗获益可能降低，对此类患者应谨慎用药。因此，对于需要使用抗栓治疗IS患者，建议行SWI检查以及时发现CMBs数目和部位，对治疗方案的选择和预测ICH事件发生的风险具有指导意义。

6.2CMBs与抗凝治疗的研究对于CMBs的存在是否会增加抗凝治疗所致的ICH风险尚未确定。Lovelock等[24]抗凝对照研究发现，华法林相关的ICH患者较自发性ICH患者更易发现CMBs存在，但CMBs在抗凝人群中与未抗栓人群相比无统计学差异(OR=1.49，95%CI：0.82～2.71)；该研究为横断面研究，不能证明CMBs存在时是否增加使用抗凝治疗者发生症状性ICH的风险，因此需要前瞻性研究来明确两者的关系。最新有学者提出[25]，对于房颤患者在给予抗凝治疗时，需要行头颅SWI检查来指导法华林应用，将有利于显著减少ICH的风险。尽管CMBs对抗凝治疗的结论性数据有限，但作者认为，多发性CMBs的存在将增加抗凝治疗中并发ICH的风险的可能。

6.3CMBs与溶栓治疗的研究对于伴有CMBs的急性IS患者，溶栓治疗是否会增加HT风险存在争议。目前认为ICH与CMBs数目和部位之间的关联可能用作预测IS溶栓后HT的指标。最新Charidimou等[26]的一项Meta分析对10个研究、2028例溶栓患者进行分析发现，伴有CMBs的急性IS患者溶栓后症状性颅内出血(symptomatic intracranial，SICH)发生率(8.5%；95%CI：6.1%～11.4%)与非CMBs的急性IS患者溶栓后SICH发生率(3.9%；95%CI：3%～5%)比较具有统计学差异(P<0.0001)；其中有8个研究，包括1704(CMBs=401)例通过静脉溶栓的患者，发现伴有CMBs组与溶栓后SICH具有相关性(OR=2.87，95%CI：1.76～4.69，P=0.0001)；该研究认为有CMBs的急性IS患者溶栓导致SICH风险增加。同样，Shoamanesh等[27]对790例IS患者溶栓治疗研究发现，CMBs与溶栓后的SICH具有相关性(OR=2.29，95%CI：1.01～5.17，P=0.05)，而CMBs数量与SICH有明显相关性(P=0.0015)；当CMBs数量>10个，溶栓时出现HT导致的SICH更为多见。但也有不同观点，Shi等[28]对201例数目小于5个CMBs灶的急性IS患者给予静脉内溶栓或血管内取栓，均未发生HT和死亡率增高。综上所述，作者认为，需要溶栓治疗的急性IS患者应行头颅SWI检查，以了解CMBs的部位和数目状况，拟定权衡利弊治疗方案；鉴于溶栓后ICH的严重危害，认为数目<5个CMBs灶对急性IS患者静脉内溶栓相对安全，当CMBs数量>10个时，应该综合考虑慎行溶栓治疗。

鉴于现阶段对CMBs的广泛研究，使人们认识到许多高危因素和多种疾病与CMBs具有相关性。目前对伴有CMBs的IS患者进行抗血小板治疗是否会增加ICH风险尚不确定，现有数据倾向于风险增加，但该风险弱于华法林治疗。对于数量较多或(和)脑叶部位的CMBs，给予抗血小板治疗可能带来的ICH风险大于获益。对需溶栓治疗的伴有CMBs的急性IS患者，当CMBs数量>10个或(和)脑叶部位的CMBs时，应该综合考虑慎用溶栓治疗。作者建议在有条件的医院，对需抗栓治疗的IS患者行头颅SWI检查，明确CMBs存在的数目和部位，再拟定治疗方案，更为有利。但更盼设计严谨的大样本、多中心前瞻性研究和CMBs病理生理学基础性研究的开展，明确两者间的确切关系才能准确指导临床决策。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.013

550000贵州医科大学附属医院神经内科

楚兰，Email：chulan8999@yeah.net

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1006-2963(2016)05-0364-04

2016-01-06)