脑低灌注与阿尔茨海默病

王雪　刚宝芝



脑低灌注与阿尔茨海默病

王雪刚宝芝

痴呆是一种以认知功能进行性衰退为特征的综合征，其中阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者最多。AD是一种慢性进行性发展的中枢神经系统变性疾病，病因及发病机制尚未完全阐明。越来越多的实验研究结果提示大脑血液供应的减少在AD的发病机制中是一个决定性的因素，提出脑低灌注在认知功能障碍的发生、发展中起关键作用。本文对脑低灌注与AD的关系研究进展进行综述，以了解低灌注导致AD病理变化的可能机制。

阿尔茨海默病；痴呆，血管性；脑低灌注

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性痴呆(vascular dementia，VD)是老年人最常见的痴呆类型[1]。既往研究认为，AD是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，与遗传、病毒感染、炎性反应、铝或硅中毒、神经细胞骨架成分破坏等因素有关，没有提及血管性因素，而是把AD和VD分别定性为变性疾病和血管病两种截然不同的疾病，把是否具有脑血管病作为区分两者的要点[2]。但随着研究的不断深入，逐渐有证据提示AD和VD不是单纯的两种独立病，它们之间有相当大的重叠，它们之间存在共同的危险因素和相似的临床表现，在诊断为“临床AD”的患者中，40%者并存AD与VD的病理特点[3]，提示二者存在重叠的病理变化。大量的临床研究已经证实AD与VD患者的认知功能相关区域都存在脑低灌注，大脑血液供应的减少在认知功能障碍的发病机制中是一个决定性的因素。脑低灌注导致的脑缺氧、能量耗竭和自由基损伤等级联反应是VD形成的直接原因。而负责AD认知功能大脑相关区域也存在低灌注，提示脑低灌注是AD形成的重要病因[2]。近十几年的研究发现低灌注可能引起β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等进而导致AD的发生与发展。本文就脑低灌注与AD的关系研究进展进行综述，以了解低灌注导致AD病理变化的可能机制。

1　脑低灌注与Aβ异常沉积

AD的特征性病理特点之一是老年斑(senile plaque，SP)的形成，而SP的核心成分是Aβ。Aβ具有神经毒性作用，可导致神经元变性、死亡，突触结构破坏和数量减少，最终造成认知下降、行为异常。Aβ是由β淀粉样前体蛋白(β-Amyloid precursor protein，β-APP)经过β分泌酶BACE1剪切得到的片段再由γ分泌酶剪切最终形成的多肽，是神经系统所有细胞APP代谢的正常产物。在正常情况下，Aβ的产生和降解保持平衡。研究发现脑低灌注时，β-APP合成增加，脑内β分泌酶BACE1活性显著增加[4]，导致Aβ生成与降解失衡，Aβ异常沉积。沉积在毛细血管及血管周围引流动脉的基膜上的Aβ可使内皮细胞分泌的内皮素缩血管作用增强，进而导致脑血管收缩，进一步加重脑低灌注,而低灌注后继发Aβ进一步沉积，造成恶性循环[5]。

2　脑低灌注与Tau蛋白过度磷酸化

Tau蛋白的异常磷酸化所形成的神经原纤维缠结是AD的特征性病理特点之一[6]。Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白，对维持神经细胞骨架成分中微管的形成与稳定起重要作用，并调节营养物质的运输。Tau蛋白是一种含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基。AD患者脑内Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，过度磷酸化的Tau蛋白可与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白，导致神经细胞骨架破坏，影响神经元营养物质的转运，导致神经元变性、死亡，出现脑功能的改变。大量证据证实蛋白磷酸酯酶促进Tau蛋白脱去磷酸基，蛋白激酶促进Tau蛋白发生磷酸化，正常情况下，Tau磷酸化与去磷酸化呈动态平衡。越来越多的研究发现，低灌注可引起早期细胞损伤，造成蛋白磷酸酯酶活性降低，蛋白激酶活性增高，导致Tau蛋白过度磷酸化[7-8]。

3　脑低灌注与氧化应激

研究表明氧化应激与 AD有明确的相关性，甚至可以用于AD的早期预测[9]。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，产生大量自由基，自由基主要通过活性氧簇(ROS)发挥损伤作用。由于人体内存在超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶清除自由基，在正常情况下，自由基的产生与清除保持动态平衡。研究发现脑低灌注时超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性降低，加上缺血缺氧抑制蛋白质合成，抗氧化酶的生成减少导致自由基清除能力下降。另外，由于神经元没有能量储备，低灌注会损伤线粒体使ATP的合成减少，Ca2+超载，自由基增加，致使氧化与抗氧化作用失衡，继而又产生大量自由基。神经元对自由基引起的损伤非常敏感，可导致神经元死亡，出现脑功能的改变。血管性ROS通过氧化性损伤造成血管功能异常，加重脑低灌注。慢性脑低灌注可以引发氧化应激，而氧化性损伤又能加重脑低灌注的程度,从而形成恶性循环[10-12]。

4　脑低灌注与血-脑脊液屏障损伤

血-脑脊液屏障是指介于脑组织和血液之间的对物质通过有选择性阻碍作用的界面，由脑内连续毛细血管内皮、细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞构成。血-脑脊液屏障结构和功能的正常，是脑组织内环境相对稳定和脑功能正常发挥的重要保证。研究发现，血-脑脊液屏障功能障碍贯穿AD的整个病程，被认为是AD发病的早期表现[13-18]。血-脑脊液屏障上的晚期糖基化终产物受体(RAGE)与低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP1)是Aβ的转运体。其中RAGE将血液中的Aβ转运至脑内，而LRP1将脑内的Aβ转运至血液[18]。低灌注时RAGE表达增高，RAGE/LRP1比值增高，导致血液中Aβ能透过血-脑脊液屏障，沉积在血管及血管周围引流动脉的基膜上，Aβ的血管内皮毒性导致血-脑脊液屏障通透性增加，造成血-脑脊液屏障功能障碍。Aβ可使内皮细胞分泌的内皮素的缩血管作用增强，进一步引起低灌注，从而造成恶性循环[16-19]。

5　脑低灌注与神经炎性反应

多项研究提示脑内炎性反应可能在AD病情进展过程中发挥重要作用[20-24]。而在炎性反应中起主要作用的是小胶质细胞。小胶质细胞属于脑内单核-巨噬细胞系统，正常情况下处于静息状态，无吞噬能力，仅通过简单的吞饮清除代谢产物，净化脑组织，维持脑稳态。低灌注导致氧化应激形成大量有害自由基可激活小胶质细胞，是神经炎性反应的始动因素。活化的小胶质细胞通过自分泌和旁分泌方式产生大量神经毒性因子，损害神经元，出现认知功能障碍。低灌注导致的Aβ的沉积也可激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞参与Aβ的清除但其吞噬功能并不能完全降解或清除Aβ，同时伴有大量炎性因子和神经毒性物质的释放，造成神经元损害并加速Aβ沉积。Aβ聚集可以进一步的激活小胶质细胞，形成恶性循环[23-24]。

6　脑低灌注与突触丢失

突触是神经元之间传递信息的功能单元，包括突触前膜、突触间隙和突触后膜。突触的完整性是大脑功能保持正常的形态学和功能学基础。研究结果提示AD患者临床症状的严重程度与大脑中的突触丢失程度呈正相关[25-26]。脑低灌注时线粒体损伤，ATP合成减少，Ca2+超载，自由基增加，轴-树突转运障碍，出现突触或神经元的营养供应不足，突触数目减少，神经元死亡，神经元之间联络障碍，进而导致认知功能损伤[25]。

7　脑低灌注与胆碱能系统受损

胆碱能通路对认知功能信息的处理至关重要，与认知功能有着密切的关系。海马和新皮层胆碱乙酰转移酶(ChAT)及乙酰胆碱(ACh)显著减少引起胆碱能通路受损，被认为是导致认知功能障碍的重要原因[27]。胆碱能纤维大多无髓鞘，对缺氧很敏感。脑低灌注时血氧供应下降，线粒体损伤，能量合成不足，引起胆碱能神经元损伤,导致ACh合成能力下降及其与受体结合能力下降；另外，低灌注时Aβ沉积可引起ChAT活性降低，抑制轴突转运，造成大量胆碱能纤维丢失，致使神经元变性，引起认知功能下降[27-30]。

8　脑低灌注与白质损害

脑白质重要成分包括有髓鞘和无髓鞘的轴突、少突胶质细胞以及血管，是神经元之间及皮质到皮质下中枢的信号传导通路。脑白质的完整性对神经元间有效联系以及维持认知功能非常重要。研究证明白质损害与AD患者认知功能障碍相关[25]。脑白质对缺血非常敏感，脑血流低灌注是脑白质损伤的主要原因[31]。慢性低灌注可引起葡萄糖和氧缺乏，发生氧化应激和Aβ沉积，导致线粒体功能失调，ATP合成不足，神经元之间信号传递障碍。血管-神经元轴突间的基质营养作用丧失引起神经元损伤，以上过程导致白质损伤，最终导致AD的发生[32]。

综上所述，脑低灌注在AD的发生、发展过程中起重要作用。目前AD的病因及发病机制尚未完全阐明，临床及科研研究始终没有找到逆转AD病理改变或治愈AD的方案，探究AD与低灌注之间的联系有助于对AD发病机制及其实质的再认识，有助于寻找预防AD或减缓疾病进展的治疗措施。

[1]Gao YZ, Zhang JJ, Liu H, et al. Regional cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity in Alzheimer′s disease and vascular dementia assessed by arterial spinlabeling magnetic resonance imaging [J]. Curr Neurovasc Res, 2013, 10(1) :49-53.

[2]Battistin L,Cagnin A.Vascular cognitive disorder.A biological and clinical overview [J].Neurochem Res,2010, 35(12): 1933-1938.

[3]Liu H, Zhang J. Cerebral hypoperfusion and cognitive impairment: the pathogenic role of vascular oxidative stress [J].Int J Neurosci, 2012, 122(9) : 494-499.

[4]Pluta R,Furmaga-Jablonska W,Maciejewski R, et al.Brain ischemia activates beta- and gamma- secretase cleavage of amyloid precursor protein: significance in sporadic Alzheimer′s disease[J].Mol Neurobiol, 2013, 47(1) :425-434.

[5]Pluta R,Jablonski M,Ulamek-Koziol M,et al.Sporadic Alzheimer′s disease begins as episodes of brain ischemia and ischemically dysregulated Alzheimer′s disease genes[J].Mol Neurobiol, 2013, 48(3) :500-515.

[6]Iqbal K,Gong CX,Liu F.Hyperphosphorylation induced tau oligomers [J].Front Neurol, 2013,4(112):1-9.

[7]王建枝，田青.Tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用[J].生物化学与生物物理进展, 2012, 39(8):771-777.

[8]闫福岭,王雅琼,洪震. 脑低灌注触发脑内tau 过度磷酸化和胆碱能神经损害[J].现代医学, 2007, 5(35):356-359.

[9]Bennett S,Grant MM,Aldred S.Oxidative stress in vascular dementia and Alzheimer′s disease: a common pathology[J].Alzheimers Dis, 2009, 17(2):245-257.

[10]Chen ZC,Zhong CJ.Oxidative stress in Alzheimer′s disease[J].Neurosci Bull,2014, 30(2):271-281.

[11]Peterson RB,Nunomura A,Lee HG,et al.Signal transduction cascades associated with oxidative stress in Alzheimer′s disease[J].Alzheimers Dis,2007,11(2):143-152.

[12]Orsucci D,Mancuso M,Ienco EC, et al. Vascular factors and mitochondrial dysfunction: a central role in the pathogenesis of Alzheimer′s disease [J].Curr Neurovasc Res,2013,10(1):76-80.

[13]Haseloff RF, Dithmer S, Winkler L, et al.Transmembrane proteins of the tight junctions at the blood-brain barrier: structural and functional aspects[J].Semin Cell Dev Biol,2015,38:16-25.

[14]Romanitan MO, Popescu BO, Winblad B, et al. Occludin is overexpressed in Alzheimer′s disease and vascular dementia [J].J Cell Mol Med,2007,11(3):569-579.

[15]Kayed R, Lasagna-Reeves CA. Molecular mechanisms of amyloid oligomers toxicity[J].J Alzheimers Dis,2013,33(1):67-78.

[16]Deane R, Zlokovic BV. Role of the blood brain barrier in the pathogenesis of Alzheimer′s disease [J]. Curr Alzheimer Res, 2007, 4(2):191-197.

[17]Bowman GL, Kaye JA, Moore M, et al. Blood-brain barrier impairment in Alzheimer disease: stability and functional significance [J]. Neurology, 2007, 68(21):1809-1814.

[18]王浩, 杜贯涛, 刘广军, 等. 血脑屏障RAGE/ LRP1转运体及神经血管单元与阿尔茨海默病关系的研究进展[J]. 神经药理学报,2015,5(2):38-45.

[19]Abbott NJ, Patabendige AA, Dolman DE, et al. Structure and function of the blood-brain barrier [J].Neurobiol Dis, 2010,37(1):13-25.

[20]Verri M,Pastoris O, Dossena M,et al. Mitochondrial alterations, oxidative stress and neuroinflammation in Alzheimer′s disease[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2012, 25(2) :345-353.

[21]Phillips EC,Croft CL, Kurbatskaya K,et al.Astrocytes and neuroinflammation in Alzheimer′s disease [J].Biochem Soc Trans,2014,42(5):1321-1325.

[22]Heneka MT, Carson MJ,El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer′s disease[J].Lancet Neurol,2015,14(4):388-405.

[23]Lian H, Litvinchuk A, Chiang AC,et al. Astrocyte-microglia cross talk through complement activation modulates amyloid pathology in mouse models of Alzheimer′s disease[J].J Neurosci,2016, 36(2):577-589.

[24]Gold M,El Khoury J. Beta-amyloid, microglia, and the inflammasome in Alzheimer′s disease[J].Semin Immunopathol,2015,37(6):607-611.

[25]Scheff SW,Price DA,Schmitt FA,et al.Synaptic loss in the inferior temporal gyrus in mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease [J]. Alzheimers Dis, 2011, 24(3):547-557.

[26]Zhao Y, Gong CX. From chronic cerebral hypoperfusion to Alzheimer-like brain pathology and neurodegeneration[J].Cell Mol Neurobiol, 2015, 35(1):101-110.

[27]万蛟龙, 闫福岭.脑缺血触发阿尔茨海默病发病的可能机制[J].中华脑科疾病与康复杂志,2013,3(2):50-53.

[28]Mufson EJ, Ginsberg SD, Ikonomovic MD,et al. Human cholinergic basal forebrain: chemoanatomy and neurologic dysfunction [J]. J Chem Neuroanat, 2003, 26(4) :233-242.

[29]Jeon WK, Ma J, Choi BR, et al. Effects of Fructus mume extract on MAPK and NF-κB signaling and the resultant improvement in the cognitive deficits induced by chronic cerebral hypoperfusion [J].Evid Based Complement Alternat Med,2012，2012(7)：450838.

[30]Sharp SI, Francis PT, Elliott MSJ, et al. Choline acetyltransferase activity in vascular dementia and stroke [J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2009,28(3): 233-238.

[31]Kuo HK, Lipsitz LA. Cerebral white matter changes and geriatric syndromes: is there a link?[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2004, 59(8):818-826.

[32]Roman GC.Brain hypoperfusion: a critical factor in vascular dementia[J]. Neurol Res, 2004,26(5):454-458.

(本文编辑：时秋宽)

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