脑血管储备功能在老年遗忘型轻度认知障碍中的应用价值

陈竹林　黄光　徐斌　王俊芳　刘沛林　王海亮



脑血管储备功能在老年遗忘型轻度认知障碍中的应用价值

陈竹林黄光徐斌王俊芳刘沛林王海亮

目的研究老年遗忘型轻度认知障碍(aMCI)患者脑血管储备(CVR)功能的特点。方法收集2012-4—2016-1就诊于首都医科大学附属复兴医院、年龄≥60岁、确诊为aMCI的患者40例，同时选择认知功能正常的健康者42名为正常对照组。所有受试者分别进行经颅多普勒超声(TCD)屏气试验及听觉事件相关电位(AERPs)检查，分析屏气指数(BHI)与认知功能及脑血流动力学的相关性。结果aMCI组BHI较正常组下降(P<0.01)；aMCI组BHI与蒙特利尔量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评分呈正相关(r=0.634，P<0.01)，与P300潜伏期呈负相关(r=-0.426，P<0.01)；aMCI组患者BHI与大脑中动脉(MCA)的搏动指数(PI)呈负相关(r=-0.365，P<0.05)；aMCI患者PI异常者其BHI较PI正常者降低(P<0.05)。结论老年aMCI患者CVR功能下降，其认知功能受损与CVR减低有一定相关性。

脑血管储备；老年人；遗忘型轻度认知障碍；经颅多普勒超声；屏气指数；听觉事件相关电位

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指介于正常老化与早期痴呆之间的一种中间状态，其中遗忘型MCI(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是最常见的类型[1]。流行病学研究显示，60岁以上老年人群中aMCI患病率在15%～20%，老年aMCI每年进展为阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)约为8%～15%，而正常老年人每年仅有1%～2%，因此老年aMCI是AD的高危人群[1]。早期诊断 aMCI并进行干预，已成为降低 AD发生率的重要手段之一。近来研究表明，脑血管储备功能(cerebrovascular reserve，CVR)与认知功能有明确相关性，并逐渐在AD及MCI患者中被重视起来[2-4]，但在aMCI患者中研究较少，尤其是老年aMCI患者。该研究采用听觉事件相关电位(auditory event related potentials，AERPs)、简易智能量表(mini mental status examination，MMSE)及蒙特利尔量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)联合评价患者认知功能，并使用经颅多普勒超声(TCD)屏气试验检测CVR，旨在观察老年aMCI患者CVR与认知功能、脑血流动力学的关系，为老年aMCI患者的早期诊治提供一定理论依据。

1　对象和方法

1.1对象收集2012-04—2016-01就诊于作者医院神经内科的年龄≥60岁aMCI患者40例，其中男18例，女22例，年龄60～80岁，平均(72.23±3.36)岁。受教育时间1～10年，平均(8.14±1.37)年。发病时间8～24个月，平均(12.34±3.17)个月。入组标准：参照国际公认的Petersen′s aMCI诊断标准[1]：(1)以记忆障碍为最主要主诉，且有知情者证实，时间>3个月。(2)有记忆减退的客观证据，MoCA<26分。(3)其他认知功能相对完好或轻度受损，按美国精神医学会《精神障碍诊断和统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)，未达到痴呆诊断标准。临床痴呆量表(clinical dementia rating scale，CDR)评分为0.5，记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组1.5s以下。(4)日常生活能力不受影响。日常生活能力评定量表(activities of daily living，ADL)>80分。排除标准：(1)年龄<60岁或>80岁，或身体条件差，不能配合完成屏气试验。(2)MMSE量表测试在分界值以下：文盲<17分，小学<20分，中学及以上<24分。(3)由于代谢性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、癫痫、颅内器质性疾病或药物等导致的认知障碍。(4)近3个月有急性脑梗死或既往有脑叶梗死且遗留认知功能减退后遗症。(5)颈部血管超声、TCD、头部MRA检查证实有颅内外中度以上动脉狭窄或闭塞。(6)有精神分裂症、严重焦虑抑郁症等精神类疾病。(7)失语、严重听力或视力障碍、优势侧偏瘫等不能完成认知评测的状况。(8)严重肾功能不全：肌酐>1.5倍正常值。严重肝功能不全：血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平超过正常上限3倍。(9)检测前24 h内服用过咖啡、酒精或吸烟。(10)双侧颞窗透声不良。收集同时期认知正常健康对照组(以下简称“对照组”)42名，其中男19名，女23名，年龄60～80岁，平均(71.15±4.28)岁。受教育年限2～10年，平均(8.62±1.49)年。两组受试者性别构成、年龄、受教育年限间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1临床资料收集：由严格培训的神经内科医生收集受试者的一般情况(性别、年龄、受教育程度、既往病史)、TCD、颈部血管超声、头MRI、头MRA及AERPs结果。所有受试者经ADL量表、CDR量表评估一般情况，用 MoCA量表中文版和MMSE 量表进行认知功能评估。MoCA与MMSE评估间隔1 h 以上，在同一天进行。所有神经心理学测试均采用规范统一的指导语，在无干扰的专门测试室内对受试者进行评估。所有入选受试者均签署知情同意书。

1.2.2TCD：采用德国DWL公司生产的Doppler-Box全数字化便携式TCD检测仪。屏气试验使用R2.8监测软件，受检者取仰卧位，平静呼吸5 min后，经2 MHz脉冲波探头获取两侧颞窗大脑中动脉(MCA)的M1段(50～60 mm深度)血流信号后，以头部监护架固定2个2 MHz脉冲波探头于所选超声窗处，调节发射功率和增益至显示最清晰多普勒频谱，记录两侧MCA平均血流速度，嘱受检者于1次正常吸气末后屏气30 s，持续记录两侧MCA平均血流速度，然后恢复正常呼吸节律，测量屏气结束时平均血流速度最高值。休息5 min，待血流速度完全恢复正常后重复整个操作程序。计算相应屏气时间的屏气指数(breath-holding index，BHI)。BHI=(屏气结束时平均血流速度-静息状态平均血流速度)/静息状态平均血流速度×100%÷屏气时间。取3次屏气试验结果的平均值，分别计算双侧的BHI值，并计算双侧BHI的平均值。同时观察MCA及基底动脉(BA)平均血流速度(mean flow velocity，MFV)、搏动指数(pulsatility index，PI)、阻力指数(resistance index，RI)、收缩期流速与舒张期流速比值(S/D比值)，计算各指标的平均值。PI正常范围为0.6～1.2，>1.2为PI值异常增高[5]。

1.2.3AERPs检测：采用丹麦Keypoint肌电诱发电位仪测试AERPs。在环境安静、24～26℃的室内进行，统一指导语和检验参数，固定操作人员。受检者取舒适坐位，清醒，嘱其集中注意力，皮温保持在37℃左右，按国际脑电图学会10/20系统放置电极，记录电极放置Cz、Pz点，参考电极置于乳突，手腕接地。采用听觉oddball模式，强度90 dB，靶刺激频率2 kHz，概率20%；非靶刺激频率1 kHz，概率80%。靶刺激叠加30次。测试前让受试者熟悉一种不规律出现的高音调短音(靶刺激)和另一种不规律出现的低音调短音(非靶刺激)，要求其默记靶刺激的次数。每位受试者均重复测试2次，取2平均值。分析对靶刺激Cz处的N200与P300潜伏期和波幅。

1.3统计学处理用SPSS17.0软件进行统计分析，计数资料以百分比表示，采用χ2检验；计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验， CVR与认知量表评分、AERPs和脑血流动力学的相关性采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组CVR比较aMCI组BHI较对照组明显下降(1.12±0.19比1.43±0.13；t=-3.514，P<0.01)。

2.2aMCI组CVR与认知量表评分和AERPs的相关性BHI与MoCA评分呈正相关(r=0.634，P<0.01)，与P300潜伏期呈负相关(r=-0.426，P<0.01)，与MMSE评分(r=0.285，P>0.05)、P300波幅(r=0.198，P>0.05)、N200潜伏期(r=-0.214，P>0.05)及波幅(r=0.027，P>0.05)无相关性。

2.3aMCI组CVR与脑血流动力学的相关性(1)aMCI患者BHI和MCA的PI值呈负相关(r=-0.365，P<0.05)，与MCA的MFV、RI、S/D值及BA各项指标均无相关性(表1)。(2)40例aMCI组受试者中PI异常者共24例，PI正常者共16例，PI异常者BHI低于PI正常者(0.98±0.13比1.21±0.25；t=2.934，P<0.05)。

3　讨论

CVR又称为脑血管反应性，是指在生理或病理因素刺激下，脑血管通过脑小动脉和毛细血管代偿性扩张或收缩，维持脑血流稳定以适应脑功能的需要[6]。因此颅内微小血管功能正常是维持CVR稳定的基础。本研究结果显示aMCI组BHI低于对照组，提示老年aMCI患者CVR功能受损，颅内微小血管存在弹性功能障碍。这与既往文献报道一致[7]。分析其病因为：随着年龄增大，颅内血管外周阻力逐渐增加，弹性功能逐渐变差；此外，研究发现[8]颅内微小血管不能正常发挥脑血管储备的代偿功能时，会使脑血流量下降，发生能量代谢障碍，并促进氧化应激和炎性反应。在SPECT和FDG-PET研究中发现，aMCI患者双侧额叶、顶叶、颞叶外侧皮质、楔前叶脑血流量及葡萄糖代谢较健康人明显减低，进一步佐证了上述观点[9-10]。

表1　aMCI患者BHI与MCA、BA脑血流动力

注：aMCI：遗忘型轻度认知障碍；BHI：屏气指数；MCA：大脑中动脉；BA：基底动脉；MFV：平均血流速度；PI：搏动指数；RI：阻力指数；S/D：收缩期血流速度与舒张期血流速度比值

此外，颅内低灌注亦会导致颅内供氧量减少，海马、杏仁核等对缺氧敏感的神经组织功能受损，体积缩小[11]。在对转基因小鼠给予慢性缺氧干预后，其β-淀粉样蛋白和神经炎性斑聚集增多，促进了记忆的缺失[12]，而记忆障碍正是aMCI患者的核心临床表现。因此，老年aMCI患者认知功能受损可能与CVR下降有一定关系。Shim等[4]对67例AD患者进行TCD屏气试验时发现，AD患者BHI明显低于正常对照组。一项针对血管性痴呆的研究亦发现，其CVR低于正常对照组[13]。此外，有关慢性缺血性白质脑病痴呆[14]和伴有认知障碍的急性脑梗死[15]患者的研究均显示，其CVR显著低于正常对照组。因此，在上述针对不同神经系统疾病的CVR检测结果表明，CVR与认知功能的变化有相关性。

神经影像学研究已经证实，颅内微小血管功能越差，认知障碍程度越重[16]。本研究结果显示，aMCI患者BHI与MoCA评分呈正相关，提示aMCI患者CVR功能越差，其认知功能受损可能越严重，TCD检测CVR功能对于aMCI患者认知功能变化有一定的预测作用，这与既往Buratti等[17]研究结论一致。Viticchi等[18]对117例MCI患者随访1年后发现，CVR的下降增加了MCI转变为AD的风险；对具有高危因素的MCI患者进行CVR检测，对其认知功能进展有良好的预测作用。该结论在Li等[19]研究中得到证实：血管性危险因素增加了MCI进展为AD的风险，针对性治疗可降低AD的发生率。

AERPs是大脑对听觉刺激信息进行认知加工时诱发电位仪在头皮上记录到的一种长潜伏期电位，已被广泛用于评定认知功能障碍[20]。其中P300反映了受试者信息处理、反应能力、注意和记忆等认知功能，是诱发电位中最受重视的成分。P300潜伏期则揭示了大脑对外部刺激进行分类、编码、识别的速度[20]。本研究中aMCI组BHI与P300潜伏期呈负相关，提示CVR降低的aMCI患者可能伴有P300潜伏期延长。其机制可能为：由于aMCI患者颅内微小血管弹性功能障碍，引起脑组织灌注减少，相应供血区域发生缺血缺氧，出现选择性注意、记忆和执行等功能的损害, 大脑对外界刺激的反应速度减慢，在脑电生理学检测上即表现为各项指标的延长或缩短。该结论支持 Stefani等[21]提出的认知功能障碍患者血管损害的研究结果。

PI是衡量血管壁硬度和远端阻力的指标[22]。本研究结果显示，aMCI组BHI和MCA的PI值呈负相关，PI异常的aMCI者其BHI低于PI正常者，提示PI值越高的aMCI患者CVR受损可能越明显。Macías-Rodríguez 等[23]对30例肝硬化失代偿患者使用屏气试验发现，其CVR较肝硬化代偿期患者更低，PI值更高。针对先兆子娴孕妇[24]和头外伤[25]的研究结论与上述一致。究其原因为：PI增高的患者脑血管外周阻力增高，其远端循环的有效脑灌注压下降，远端供血区处于低灌注状态，脑血流量随之减少，局部脑组织为了维持代谢的需要，脑小动脉发挥自动调节能力，通过扩张管径来维持足够的血液供应[25]；当PI继续升高，灌注压进一步降低时，此时已经扩张了的脑内小动脉对 CO2刺激的反应就会下降，TCD检测 MCA的血流速度改变率减少，即 CVR下降，维持脑血流量稳定性的作用减弱[24]。此类患者缺乏对未来脑缺血状况的代偿能力，最终发生认知障碍的危险性也增大。

综上所述，对于老年aMCI这类尚未出现痴呆的患者，CVR已经出现改变。其CVR越低，认知损害可能越严重。由于本研究样本量较少，且尽管研究对象教育时间相匹配，但整体受试者教育程度偏低，不能适用于广泛人群，另外未对aMCI受试者进一步分型(单领域和多领域受累)分组研究，因此有关其确切结论尚需进一步研究。

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(本文编辑：时秋宽)

Application value of cerebrovascular reserve in elder patients with amnestic mild cognitive impairment

CHENZhulin，HUANGGuang*，XUBin，WANGJunfang，LIUPeilin，WANGHailiang.

*DepartmentofNeurology,FuxingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China

Corresponding author：HUANG Guang，Email: hsmmt@sina.com

ObjectiveTo study the characteristics of cerebrovascular reserve(CVR) in elder patients with amnestic mild cognitive impairment(aMCI). Methods82 subjects whose ages were over 60 years old from Fuxing Hospital affiliated to Capital Medical University were selected. These cases were divided into the aMCI group(40 cases) and the normal control(NC) group(42 cases). The correlation analysis of breath-holding index(BHI), cognitive function and cerebral hemodynamics were performed.ResultsCompared with the the NC group, BHI significantly decreased in the aMCI group(P<0.01). The correlation analysis showed that BHI of the aMCI group was positively correlated with Montreal cognitive assessment (MoCA) score(r=0.634,P<0.01) and had negative correlation with P300 latency(r=-0.426,P<0.01) and pulsatility index(PI) of middle cerebral artery(MCA)(r=-0.365,P<0.05). BHI of the patients with abnormal PI in the aMCI group was significantly lower than that in the normal PI group(P<0.05). ConclusionsCVR in elder patients with aMCI is impaired. The decline of cognitive function was related to the decrease of CVR.

cerebrovascular reserve; elder patients; amnestic mild cognitive impairment; transcranial Doppler; breath-holding index; auditory event-related potentials

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.007

北京市西城区优秀人才培养资助基金项目(编号：20140036)；首都医科大学附属复兴医院青年科研基金资助项目(编号：2014YQN07)

100038 首都医科大学附属复兴医院神经内科

黄光，Emial：hsmmt@sina.com

R743.3

A

1006-2963(2016)05-0335-05

2016-06-20)