三阴性乳腺癌含铂类新辅助化疗的研究进展

张 蓉， 裴 波， 李 明， 陈德滇

综述与讲座

三阴性乳腺癌含铂类新辅助化疗的研究进展

张 蓉， 裴 波， 李 明， 陈德滇

乳腺癌居于我国女性恶性肿瘤的首位，其中三阴性乳腺癌占15%～20%。三阴性乳腺癌由于不表达雌激素受体(estrogen receptor，ER) 、孕激素受体(progesterone receptor，PR) 和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)，因此不能获益于内分泌治疗及曲妥珠单抗的靶向治疗。目前主要的治疗方法是化疗，并推荐以蒽环及紫杉类化疗方案为主，但其预后并没有得到很好的改善。含铂类化疗方案可明显提高三阴性乳腺癌患者的PCR，延长患者的无病生存期及总生存期，改善预后。作者对目前三阴性乳腺癌含铂类新辅助化疗方案的研究进展予以综述，希望为临床制定三阴性乳腺癌的新辅助化疗方案提供参考。

三阴性乳腺癌； 新辅助化疗； 铂类化疗； 进展

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的25%[1]。在我国，其标化发病率为37.86/10万，标化死亡率为9.21/10万[2]。基于分子表型，乳腺癌一般被分为4种亚型：Luminal型、HER2过表达型、基底样型(basal like breast cancer，BLBC)、正常组织样型[3]。基因表达分析表明三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的分子分型大约有70%～90%与基底细胞样型重复，但并不是所有TNBC可以定义为BLBC，事实上，少数BLBC患者也表达雌激素受体及HER2[4]。

三阴性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor，ER) 、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 均为阴性的乳腺癌[5]，约占所有乳腺癌病理类型的15%～20%[6]。研究表明，TNBC多发生在绝经前期女性，不同种族的TNBC患者比例并不相同，尤其多发于非洲裔美国妇女，约占39%[7]。

由于TNBC缺乏ER、PR、HER2的表达的靶点，所以不能获益于内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗。与其他类型乳腺癌相比，TNBC具有预后差、侵袭性强和复发转移率高、死亡率高等特点[8]，在2015年ASCO会议上，有关三阴性乳腺癌(含化疗和局部治疗)9个口头报告中就有5个重要的临床研究，主要集中在化疗方面[9]。其中，新辅助化疗在TNBC治疗上具有十分重要的作用，并为研究的热点。

1 TNBC患者新辅助化疗的重要性

随着新辅助化疗相关研究的深入及临床应用的广泛推广，其在乳腺癌治疗中的价值已获得认同。新辅助化疗可消灭微小转移灶，缩小肿瘤，降低分期，增加保乳治疗的机会。其中，在TNBC的治疗中，新辅助化疗的作用尤为显著，三阴性乳腺癌比非三阴性乳腺癌反应更敏感，PCR率更高。LIEDTKE等[10]对1 118例(TNBC 255例)进行新辅助化疗的乳腺癌患者的疗效进行回顾性分析发现，三阴性乳腺癌较非三阴性乳腺癌有更高的病理完全缓解率(22%vs.11%，P=0.034)。而病理完全缓解与乳腺癌的预后密切相关，有统计结果显示，未达到PCR的患者5年复发率明显增加[11]。可见，新辅助化疗对乳腺癌患者尤其是TNBC患者的重要性。

2 TNBC含铂类新辅助化疗的疗效

目前，对于TNBC的新辅助化疗方案，仍以蒽环类、紫杉类以及环磷酰胺等为基础的化疗方案为多见。近年来大量的临床试验已经证实，TNBC对以蒽环类和紫杉类为基础的化疗方案敏感，并且证明其敏感性甚至高于其他亚型。但同时，一些追踪报道发现TNBC对蒽环类及紫杉类的高敏感性并没有像人们期望的那样带来良好的临床预后，很多患者由于长期使用很快产生耐药。因此这促使了越来越多的临床及科研工作者探究更为有效的方案，其中，含铂类方案是近几年研究较多且疗效显著的方案，它作用于TNBC的机理是导致DNA 损伤，在进入肿瘤细胞后，与DNA 交叉联结，从而干扰了乳腺癌细胞的DNA 复制。TNBC中BRCA1 基因突变率达80%～90%[12]。BRCA1基因与DNA 修复通路密切相关，该基因发生突变后不能激活S期和G2/M期细胞DNA损伤检测点及后续的DNA 损伤修复机制，从而导致肿瘤对于作用于DNA的化疗药物保持敏感[13]。以下将从顺铂、卡铂等含铂类化疗方案对TNBC的疗效展开论述。

2.1 顺铂(DDP) DDP属于广谱抗肿瘤药物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，其能和肿瘤细胞DNA进行有效的结合，从而构成一种交叉链结构，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，进而对肿瘤细胞DNA的作用进行破坏，避免其不断复制，并在1978年被批准成为抗癌药物。有报道称顺铂单药治疗三阴性乳腺癌有效率为50%[14]，并且被作为晚期乳腺癌的一线药物[15]。但随着更多较好的药物的上市，顺铂慢慢被人们遗忘。之后，铂类化疗药物在乳腺癌中的作用随着波兰的一篇报道[16]再次引起了人们的重视。在对25例BRCA1突变的乳腺癌患者(80%是TNBC)新辅助化疗的研究中发现，经过4周期顺铂单药(75 mg/m2，21天)化疗后，PCR高达72%。在这篇振奋人心的报道之后，国内外的学者对顺铂应用于三性乳腺癌的新辅助治疗的研究大量展开。

SIROHI等[17]通过对328例均接受以顺铂为基础的新辅助化疗方案的乳腺癌患者(TNBC占62例)进行回顾性分析，最终得出结论：新辅助化疗组TNBC与其他类型相比CR为88% vs.51%，P=0.005；对于晚期乳腺癌，总缓解率二者相比为41% vs.31%，P=0.300；TNBC可延长总生存期6个月，其他类型为4个月，P=0.050。STAUDACHER等[18]回顾性分析了法国巴黎居里研究所2000年至2008年143例转移性乳腺癌患者，其中TNBC 93例，均接受了含顺铂的化疗，中位随访44个月，中位OS为11个月，中位PFS为5个月，其中TNBC患者PCR为33.3%，非TNBC患者为22%，P=0.100。ALBA等[19]报道了一项随机Ⅱ期临床实验，TNBC应用铂类联合蒽环类和(或)紫杉醇进行新辅助化疗，PCR为30%～62%。初步结果证实联合铂类的新辅助化疗可以改善TNBC的PCR，并有统计学意义。

国内也有多项研究表明含顺铂方案可明显改善患者预后。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春等[20]比较了含顺铂方案和无铂类方案治疗三阴性乳腺癌的疗效，其中含铂类方案组中位PFS为7.73个月，无铂类的紫杉醇联合吉西他滨方案组中位PFS为6.47个月。顺铂+吉西他滨组不劣于甚至优于紫杉醇+吉西他滨组，并且这两种方案在副反应上有差异(P<0.05)。袁松林等[21]对110例对蒽环类耐药的乳腺癌患者序贯顺铂联合多西他赛方案的临床资料进行回顾与分析，结果显示总有效率为59.1%(65/110)，其中CR为25.5%(28/110)， PR为33.6%(37/110)， PCR为22例(20.0%)，三阴组的PCR 12例(39.4%)明显高于非三阴组的PCR 10例(12.9%)(P=0.0042) 。田新庆等[22]的研究应用顺铂联合吉西他滨治疗72例对蒽环类或紫杉类耐药的晚期TNBC患者，得到了相似的结论，总有效率为41.7%(30/72)，中位疾病进展时间为5.3个月。这些研究均显示了含顺铂方案在治疗TNBC方面有较好的疗效。

2.2 卡铂(CBP) CBP为第二代铂类抗癌药，具有顺铂同样的生化特性，主要引起DNA链间交叉连接而影响其合成，以抑制癌细胞。但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于DDP。CHEN等[23]通过对2007年12月至2008年12月的107例乳腺癌患者新辅助化疗[紫杉醇80 mg/m2，卡铂药时曲线下面积(area under curve ，AUC)=2，第1、8、15天，4周重复]疗效的分析发现：21例患者达到PCR(19.4%)，其中三阴性乳腺癌患者有更高的PCR。CHANG等[24]对74例乳腺癌患者(TNBC 11例)进行回顾性分析，应用多西他赛加卡铂新辅助化疗4周期，间隔期21天，HER2阳性患者加用曲妥珠单抗，术后继续4周期TC方案，最终TNBC患者cCR为45.4%，所有患者PCR为26.8%，而TNBC患者达54.6%，P=0.0126。KIM等[25]对45例病理类型为浸润性导管癌的TNBC进行Ⅱ期临床分析，发现使用贝伐珠单抗(15 mg/m2)联合多西他赛(75 mg/m2)和卡铂(AUC=5)间隔21天方案，6周期新辅助化疗后，患者PCR达42%，且不良反应小，术后并发症少。在2013年ASCO会议上，一项TNBC新辅化疗研究报道了接受卡铂的患者PCR为59%，没有卡铂组的为38%[26]，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，卡铂还在转移性三阴性乳腺癌中显示了较好的疗效，COWHERD等[27]应用卡铂联合紫杉醇及帕尼单抗治疗14例有脏器转移的三阴性乳腺癌，结果显示总有效率达到46%，中位疾病进展时间为3.6个月。

3 TNBC含铂类新辅助化疗方案中铂类药物的选择

尽管含铂类新辅助化疗方案的疗效已在较多研究中得到证实，但目前应用于新辅助化疗的最佳铂类药物仍无定论。HURLEY等[28]在一项纳入了144例局部晚期的TNBC患者均接受含铂类为基础的新辅助化疗的研究中发现，在OS及PFS方面，使用顺铂较卡铂有更好的疗效。但PETRELLI等[29]的研究得出了与此相反的结论，他们以卡铂为基础的新辅助化疗方案用于临床实践，在8个选择顺铂的研究结果显示PCR为41.9%，劣于以卡铂为基础的新辅助化疗的46%。因此，应用于TNBC的最佳铂类药物还有待进一步探究。

4 含铂类方案治疗TNBC的疗效预测

随着含铂类方案在乳腺癌中日益广泛的运用，含铂类方案在治疗TNBC中的疗效预测越来越受关注。CALHOUN等[30]研究发现，对顺铂敏感的TNBC患者，P53阳性表达率低，P53基因的表达与TNBC患者对顺铂的敏感性呈负相关。因此，P53可能是铂类治疗TNBC疗效的潜在预测因子。此外，有研究表明，BRCA1和BRCA2突变状态是铂类治疗TNBC的又一个重要的潜在生物标志物[31]。疗效预测因子对个体化的TNBC新辅助化疗方案的制定非常关键，目前有关含铂类方案用于TNBC新辅助化疗疗效的预测多为小样本的回顾性研究，迫切需要大样本、多中心、前瞻性研究来进一步证实。

5 总结与展望

三阴性乳腺癌的预后在几种类型中是较差的。但在新辅助化疗中TNBC拥有较高的PCR，患者能获得更好的预后，也能增加保乳的机会。尽管蒽环类和(或)紫杉类为基础的化疗是目前新辅助化疗的主要选择，但大量临床数据表明，含铂类方案在TNBC 的治疗中拥有更大的潜力，相对于其他方案，其PCR率更高，无病生存期也更长，含铂类化疗方案有可能成为TNBC的标准治疗方案。目前很多探索铂类对于TNBC可能疗效的临床试验正在开展，希望为TNBC的临床治疗提供足够的证据。相信随着研究的深入及临床应用的推广，含铂方案组合将会为三阴乳腺癌的治疗带来新的希望。

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云南省自然科学应用基础研究基金资助项目(2011FB207)

650118 云南 昆明，云南省肿瘤医院 乳腺病科(张 蓉，李 明，陈德滇)；650500 云南 昆明，

昆明医科大学研究生院(裴 波)

张 蓉，女，硕士研究生，住院医师，主要从事乳腺肿瘤的研究与诊治，E-mail：zhangrongmed@163.com

陈德滇，男，硕士生导师，主任医师，主要从事乳腺肿瘤的综合诊治工作，开展乳腺肿瘤的基础与临床

方面的研究，E-mail：chendedian2006@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.013

1674-4136(2015)06-0043-05

2015-05-19] [本文编辑：李 庆]