硬皮病的治疗现状与展望

陈 卫，杨蓉娅

硬皮病的治疗现状与展望

陈 卫，杨蓉娅

[摘要]系统性硬皮病（systemic sclerosis，SSc）是一种慢性多系统的结缔组织疾病，其发病机制复杂。目前，尚无一种特效的治疗方法能检测硬皮病的发展，常需要多个临床科室对患者进行综合治疗。近年来，大量的临床研究揭示硬皮病的发病机制涉及多种细胞和分子因素，这就为未来产生新的治疗方法提供了可能。该文主要对目前的治疗方法和最新进展进行综述。这些治疗方法根据他们不同的作用机制，如免疫调节、抗纤维化及血管扩张剂等进行分类，同时对每种治疗方法进行分析讨论。

[关键词]硬皮病，系统性；治疗

[中图分类号]R593.25

[文献标识码]A

[文章编号]1674-1293(2015)05-0367-04

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150515

作者简介：陈卫，在读博士研究生，主治医师，研究方向：脂肪间充质干细胞的临床应用、皮肤激光美容，E-mail: weichen1995@qq.com

通讯作者：杨蓉娅，E-mail: yangrya@sina.com

[Abstract]Scleroderma (systemic sclerosis, SSc) is a chronic, multisystem connective tissue disease with a complex pathogenesis. Till now there is no sole therapy with optimal beneficial effects on all aspects of the disease process. It usually requires interdisciplinary approach in individual patient management. Recently, Clinical research to unravel the pathogenesis of scleroderma has implicated multiple cellular and molecular factors that are potential targets for future therapy. The objective of this article is to provide an overview of the available treatments and recent advances in the therapy of Scleroderma. These therapies have been classified into categories according to their mode of action-immunomodulators, antifibrotic or vasodilators and each will be discussed individually.

收稿日期（2015-04-19 修回日期 2015-05-19）

作者单位：100048北京，解放军总医院（解放军医学院）（陈卫）；北京军区总医院全军皮肤损伤修复研究所（杨蓉娅，陈卫）；解放军66029部队医院（陈卫）

Scleroderma therapy: a review of recent advances and perspective

CHEN Wei，YANG Rong-ya
The General Hospital of People’s Liberation Army, Beijing 100048, China; Institute of Skin Damage and Repair, General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China

[Key words]Scleroderma；Therapy

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):367-370]

系统性硬皮病（SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，目前可用的治疗方案的治疗效果仍然有限。近年来，随着人们对细胞及大分子物质在SSc发病机制中的作用进一步认识和理解，因而在其治疗方法方面出现了一些新进展。本文对治疗现状及未来发展作一简要综述。

1　血管扩张剂

1.1 钙通道阻滞药

钙通道阻滞剂通过减少细胞内钙离子的浓度，减少肌肉收缩和舒张血管。主要包括：①二氢吡啶类（硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平）对SSc有一定的治疗作用，它可以减少雷诺现象（Raynaud's phenomenon，RP）发作次数，且严重度减少35%[1]。欧洲抗风湿病联盟的硬皮病试验和研究小组建议：硝苯地平，应为硬皮病RP一线治疗药物[2]。②地尔硫卓和维拉帕米对于RP几乎没有明确的治疗效果[3]。

1.2 前列环素类药物

环前列腺素，由血管内皮细胞产生，可抑制血小板聚集。①在所有前列腺素类药物中，伊洛前列素一直受到广泛的研究，它能有效地降低硬皮病RP发生的频率和严重程度[4]。②依前列醇是惟一被证实可以提高肺动脉高压的硬皮病患者生存指数的前列腺素类药物，但存在一定的并发症[5]。③曲前列尼尔，可以改善患者肺动脉高压症状和血液动力学功能[6]。④贝前列素在硬皮病中期的RP治疗效果尚存在争议[7]。

1.3 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂

尽管缺乏随机对照实验的相关资料，但专家们依

然认为，应该使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗硬皮病肾危象。一项研究报道，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗后，生存率明显提高[2]。①洛沙坦，能减少硬皮病RP发作的频率和严重程度，效果比硝苯地平更显著，但对RP的长期治疗效果仍然需要进一步研究评估[8]。②替米沙坦，是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。一项前瞻性研究显示，替米沙坦在治疗硬皮病并发肺动脉高压患者时症状明显改善，同时可改善肱动脉血流，降低白细胞介素（IL）-1β（interleukin 1β）和肿瘤坏死因子（TNF）-α（tumor necrosis factor-α）水平[9]。

1.3.1 α受体阻滞剂

①哌唑嗪，对硬皮病的雷诺现象有一定效果，但效果一般，并且不良反应发生率高[10]。②硝酸甘油，不良反应发生频率较高，主要包括头痛和低血压，这限制了它的广泛使用。MQX-503是一种新型的局部硝酸甘油凝胶，吸收迅速，起效迅速。研究表明MQX-503明显减轻RP的症状[11]。

1.3.2 磷酸二酯酶抑制剂

①西地那非是一种选择性磷酸二酯酶5抑制剂，能有效地减少RP发作的频率、严重程度和持续时间。明显减少溃疡和血管硬化，疼痛减轻[12]。②他达拉非，能减少RP每日发作的频率、持续时间，具有良好耐受性，提高运动能力和生活质量[13]。

1.3.3 内皮缩血管肽1（ET-1）拮抗剂 ET-1 （endothelin 1）是强大的血管收缩剂，可促进有丝分裂和胶原蛋白合成的作用。①波生坦是内皮素受体拮抗剂。研究证实波生坦可减少50%新发展的溃疡，但对陈旧性溃疡的愈合没有影响[14]。②西他生坦是一种选择性内皮素1A拮抗剂，但其肝毒性大，这限制了它的临床应用。③安立生坦，也是选择性内皮素1A拮抗剂，是治疗肺动脉高压症安全有效的药物[15]。

1.3.4 5-羟色胺（5-HT，5-hydroxytryptamine）抑制剂

最近的研究发现5-HT在肺性高血压的发病机制中的作用是通过收缩血管和刺激肺血管平滑肌细胞的增生。实验和临床数据表明，血清素质膜转运蛋白质抑制剂是治疗硬皮病PAH的新的有效的药物。

1.4 静脉注射N-乙酰半胱氨酸

Sambo等对22例硬皮病并发RP患者静脉使用N-乙酰半胱氨酸，结果发现RP发作的频率和严重程度明显改善，该结果仍需进一步大样本的对照研究验证[16]。

1.5 局部干细胞移植

自体干细胞移植作为一种新的治疗方法，对SSc的末梢局部缺血进行干预性治疗。Nevskaya等做了一项研究，在病变局部肌内注入CD 34 细胞，发现RP每日发作的频率和持续时间明显减少[17]。

2　免疫调节剂

①甲氨蝶呤，根据欧洲抗风湿病联盟治疗准则，甲氨蝶呤可以用于治疗早期SSc的皮肤病变[2]。②环磷酰胺尽管有一定的毒副作用，欧洲抗风湿病联盟指南仍建议用环磷酰胺治疗SSc相关的间质性肺病[2]。③硫唑嘌呤对SSc的治疗作用目前认为主要是诱导免疫抑制[18]。④吗替麦考酚酯，可阻止B淋巴细胞和T淋巴细胞增生，对SSc的皮肤病变有明显改善效果，同时改善肺部病变，具有良好的安全性[19]。⑤神经钙蛋白抑制剂，环孢素和他克莫司抑制磷酸酶能有效抑制T淋巴细胞增生，改善皮肤硬化，但不良反应很常见[20]。⑥西罗莫司（雷帕霉素）是一种钙调磷酸酶抑制剂。Karleen等研究认为雷帕霉素在SSc患者使用中相当安全[21]。

3　生物制剂

①利妥昔单抗，在SSc的发生中，B淋巴细胞、T淋巴细胞异常激活。应用利妥昔单抗治疗SSc，Rodnan皮肤评分显著改善，并且不良反应最小[22]。②托珠单抗，是抗IL-6受体抗体，对SSc可能有一定的治疗作用[23]。③TNF-α抑制剂，建议在纤维化性疾病的炎症阶段使用，而非炎症阶段患者使用可能有害。④静脉注射免疫球蛋白对SSc患者迅速恶化的皮肤病症状有治疗作用[24]。⑤诱导抗Ⅰ型胶原蛋白可能对SSc后期阶段有一定的治疗作用[25]。⑥帕米膦酸二钠，激活T淋巴细胞产生干扰素α（IFN-α）、辅助T淋巴细胞因子1（Th1），有直接抗纤维化和间接抗纤维化的效果，但也有研究认为没有临床治疗效果[26]。

4　自体或同种异体造血干细胞移植

虽然硬皮病的治疗在很大程度上都是进行器官特异性治疗，有人认为将免疫系统作为一个整体可能是更有前途和更有效的方法。目前正在进行的两项随机试验：硬皮病环磷酰胺和干细胞移植（scleroderma cyclophosphamide vs transplant，SCOT）以及硬皮病自体干细胞移植。156例患者随机分成2组：大剂量免疫清除组（79例）或环磷酰胺冲击疗法组（77例患者），然后进行自体干细胞移植。试验使用统一的入选标准和治疗方案，显示分别有81%和73%的患者有临床效果，有25%患者在第1年皮肤得分减少，5 年和7年生存率分别为96.2%和84.8%。该研究证实，在选择严重的SSc患者进行自体造血干细胞移植治疗，移植后7年中能够持续改善皮肤增厚和稳定的器官功能[27]。

5　抗纤维化

①青霉胺阻止了醛基参与分子间和分子内交联

胶原蛋白。最近的一项回顾性研究观察到使用中等剂量D青霉胺治疗，肺脏、肾脏和心脏功能显著提高。②γ-干扰素，γ-干扰素可下调改善皮肤分数。③光疗具有免疫作用和抗纤维化作用。在疾病的早期阶段尤其在纤维化形成之前开始光疗是非常重要的。④松弛素是一种妊娠相关激素，参与组织重构和抗纤维化作用。⑤卤夫酮，是I型胶原蛋白合成抑制剂。在SSc患者的上肢局部应用卤夫酮，治疗3个月后，具有良好的治疗效果。⑥Ximedon是一种嘧啶化合物，对患者的硬化症和微循环都有改善作用[28]。⑦吡非尼酮精氨酸酶抑制剂，可治疗特发性肺纤维化。⑧秋水仙碱，减少成纤维细胞增生，有一定的抗炎特性。⑨二甲胺四环素治疗SSc的效果存在争议。

6　靶向治疗

①抗-TGF-ß（transforming growth factor β）：TGF-β据推测是SSc发病机制中主要分子[29]。美替木单抗，是单克隆抗-TGF-β抗体，治疗缺乏有效性和严重的不良反应[30]。②抗-PDGF（platelet-derived growth factor） Fli1（friend leukemia virus integration 1）：是Ets（E-twenty six）转录因子家族的成员， Fli1抑制胶原蛋白Ⅰ型基因和TGF-β诱导的纤维化基因[31]。③甲磺酸伊马替尼：是一种选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，抑制SSc患者纤维细胞生产I型胶原蛋白。④达沙替尼：一种新型酪氨酸激酶抑制剂，能够拮抗多个Src（sarcoma）激酶家族成员以及c-Abl激酶和PDGF受体，现在正在进行早期阶段治疗SSc的临床试验。

7　Rho激酶抑制剂

Rho/Rho激酶能够刺激成纤维细胞分化成肌纤维母细胞和生产细胞外基质，这表明，抑制Rho/Rho激酶可能是治疗SSc的新方法。主要有法舒地尔、他汀类药物、罗格列酮（PPAR-g受体激动剂，peroxisome proliferator-activated receptor）。罗格列酮增加PPAR-g蛋白表达，并导致I型胶原蛋白、结缔组织生长因子和平滑肌肌动蛋白表达减少，被认为是一种治疗SSc的新药物[32]。

8　抗氧化剂

活性氧是内皮损伤的递质，并参与硬皮病的发病机制。人们猜测，抗氧化剂可能有一定的治疗改善作用。普罗布考是合成的抗氧化剂，研究表明对雷诺症有一定的改善作用。

9　展望

迄今为止，尚无一种对硬皮病疾病过程的各个方面都有治疗作用的最佳治疗方法。钙通道阻滞剂和环前列腺素治疗RP、环磷酰胺治疗间质性肺疾病、血管紧张素转换酶抑制剂治疗肾危象、环前列腺素治疗肺动脉高压，这些已作为治疗硬皮病的传统标准治疗方法。最近，内皮素拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂也已成为治疗硬皮病的重要药物。青霉胺和光疗的治疗地位目前仍然不明确。血清素拮抗剂、吗替麦考酚酯、免疫球蛋白、口服胶原蛋白、吡非尼酮、卤夫酮和他汀类药物需要进一步研究。酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）、Rho激酶抑制剂和生物制剂是新的生物分子，但须进一步证实他们的治疗作用。自体HSCT是一种很有前途的治疗方法。靶向治疗方法是基于最新研究发现的分子机制，可能会为这些慢性疾病的治疗提供关键的方法。

【参 考 文 献】

[1]Thompson AE, Shea B, Welch V, et al. Calcium-channel blockers for Raynaud's phenomenon in systemicsclerosis [J]. Arthritis Rheum, 2001, 44(8):1841-1847.

[2]Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J,et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group(EUSTAR) [J]. Ann Rheum Dis, 2009, 68(5):620-628.

[3]Kinney EL, Nicholas GG, Gallo J. The treatment of severe Raynaud's phenomenon with verapamil [J]. J ClinPharmaco, 1982, l22(1):74-76.

[4]Hunzelmann N, Scleroderma TK. Scleroderma: from pathophysiology to novel therapeutic approaches [J]. Exp Dermatol, 2010, 19(5):393-400.

[5]McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primarypulmonary hypertension: the impact of epoprostenoltherapy [J]. Circulation 2002, 106(12):1477-1482.

[6]Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, et al.Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonaryarterial hypertension associated with connective tissue disease [J]. Chest, 2004, 126(2):420-427.

[7]Vayssairat M. Controlled multicenter double blind trial of an oral analog of prostacyclin in the treatment of primary Raynaud's phenomenon [J]. J Rheumatol, 1996, 23(11):1917-1920.

[8]Dziadzio M, Denton CP, Smith R, et al. Losartan therapyfor Raynaud's phenomenon and scleroderma: clinical and biochemicalfindings in a fifteen-week, randomized, parallel-group,controlled trial [J]. Arthritis Rheum,1999, 42(12):2646-2655.

[9]Yatsyshyn N, Yatsyshyn R, Neyko YE.Telmisartanimproves endothelial function in scleroderma patientswithpulmonary hypertension [J]. J Hypertens, 2010, 28:e550.

[10]Pope J, Fenlon D, Thompson A, et al. Prazosin for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2000, 2:CD000956.

[11]Chung L, Shapiro L, Fiorentino D, et al. MQX-503, anovel formulation of nitroglycerin, improves the severity of Raynaud's phenomenon: a Random Control Trial [J]. ArthritisRheum, 2009, 60(3):870-877.

[12]Brueckner CS, Becker MO, Kroencke T. Effect of sildenafilon digital ulcers in systemic sclerosis: analysis from asinglecentre pilot study [J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(8):1475-1478.

[13]Shenoy P, Kumar S, Jha Lk, et al. Efficacy of tadalafilinin secondary

Raynaud's phenomenon resistant to vasodilatortherapy: a doubleblind randomized cross-over trial [J]. Rheumatology (Oxford), 2010, 49(12):2420-2428.

[14]Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al. Bosentantreatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: resultsfrom the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlledtrial [J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(1):32-38.

[15]Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al.Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2 [J]. Circulation, 2008, 117(23):3010-3019.

[16]Sambo P, Amico D, Giacomelli R, et al. Intravenous N-acetylcysteine for treatment of Raynaud's phenomenon secondaryto systemic sclerosis: a pilot study [J]. JRheumato, 2001, 28(10):2257-2262.

[17]Nevskaya T, Ananieva L, Bykovskaia S, et al. Autologous progenitorcell implantation as a novel therapeutic intervention forischaemic digits in systemic sclerosis [J]. Rheumatology(Oxford), 2009, 48(1):61-64.

[18]Bèreznè A, Ranque B, Valeyre D, et al. Therapeutic strategy combining intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine to treat worsening interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a retrospective multicenter open-label study [J]. J Rheumatol, 2008, 35(6):1064-1072.

[19]Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, et al. Mycophenolatemofetil in diffuse cutaneous systemic sclerosis: aretrospective analysis[J]. Rheumatology(Oxford), 2007, 46(3):442-445.

[20]Filaci G, Cutolo M, Basso M, et al. Long-term treatment of patients affected by systemic sclerosis with cyclosporin A [J]. Rheumatology (Oxford), 2001, 40(12):1431-1432.

[21]Su TI, Khanna D, Furst DE, et al. Rapamycin(rapa) vs methotrexate (mtx) in early diffuse systemic sclerosis(SSc): a 48-week randomized, single-blind pilot safety study [J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(12):3821-3830.

[22]Smith V, Van Praet JT, Vandooren B, et al. Rituximab in diff use cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study [J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(1):193-197.

[23]Shima Y, Kuwahara Y, Murota H, et al. The skin of patients with systemic sclerosis softened during the treatmentwith anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab [J]. Rheumatology (Oxford), 2010, 49(12):2408-2412.

[24]Nacci F, Righi A, Conforti ML, et al. Intravenous immunoglobulins improve the function and ameliorate joint involvement in systemic sclerosis: a pilot study[J]. Ann Rheum Dis, 2007, 66(7):977-979.

[25]Postlethwaite AE, Wong WK, Clements P, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial oforal type I collagen treatment in patients with diffuse cutaneoussystemic sclerosis: I. Oral type I collagen does not improve skinin all patients, but may improve skin in late-phase disease [J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(6):1810-1822.

[26]Carbone LD, Warrington KJ, Barrow KD, et al. Pamidronate infusion in patients withsystemic sclerosis results in changes in blood mononuclear cellcytokine profiles [J]. Clin Exp Immunol, 2006, 146(3):371-380.

[27]Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, et al. Longterm follow-up results after autologous haematopoieticstem cell transplantation for severe systemic sclerosis [J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(1):98-104.

[28]Salikhov IG, Bodrova RA, Ziganshina LE. Ximedon-electrophoresisin rehabilitation of patients with systemicscleroderma [J]. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult, 2002, 5:33-36.

[29]Trojanowska M, Varga J. Molecular pathways as novel therapeutic targets in systemic sclerosis [J]. Curr Opin Rheumatol, 2007, 19(6):568-573.

[30]Denton CP, Merkel PA, Furst DE, et al. Recombinant humananti-transforming growth factor beta1 antibody therapy in systemicsclerosis: a multicenter, randomized, placebocontrolledphase I/II trial of CAT-192 [J]. Arthritis Rheum, 2007, 56(1):323-333.

[31]Asano Y, Stawski L, Faye H, et al. Endothelial Fli1 deficiency impairs vascular homeostasis: a role in scleroderma vasculopathy. Am J Pathol, 2010, 176(4):1983-1998.

[32]Shi-wen X, Eastwood M, Stratton RJ, et al. Rosiglitazone alleviates the persistent fibrotic phenotype of lesional skin scleroderma fibroblasts [J]. Rheumatology(Oxford), 2010, 49(2):259-263.

（本文编辑 敖俊红）