鲜红斑痣的光学治疗现状及研究进展

王玉芝，黄 正，苑凯华

鲜红斑痣的光学治疗现状及研究进展

王玉芝，黄 正，苑凯华

[摘要]鲜红斑痣好发于暴露部位，明显影响外观，给患儿和家长带来很大的精神压力和心理问题。鲜红斑痣不能自行消退，需要治疗。随着激光医学的发展，促进了多种光学疗法在鲜红斑痣的应用，并取得了一定的疗效。脉冲染料激光和光动力疗法作为日趋成熟的新型治疗手段，应用前景较好。现就鲜红斑痣的光学治疗现状和研究进展作一综述。

[关键词]鲜红斑痣；光学治疗；研究进展

[中图分类号]R758.51；R454.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-1293(2015)05-0363-04

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150514

作者简介：王玉芝，在读硕士研究生，研究方向：血管性疾病的激光治疗，E-mail:787419546@qq.com

通讯作者：苑凯华，E-mail: yhlaser@126.com

[Abstract]Port-wine stains (PWS), which significantly affect the appearance, is likely to occur in the exposed areas. It brings out tremendous mental stress and psychological problems to the children and their parents. In generally, PWS can not be self-limited and thus a regular treatment commonly required. With the development of laser medical technology, a variety of optical therapies have been developed in the treatment of PWS, which have achieved a certain effect. As novel treatment methods for the PWS, pulsed dye laser therapy and photodynamic therapy became very mature in clinic and they also exhibit good prospects in future. So in the present article, the progress of optical treatment of PWS is reviewed.

收稿日期（2015-03-29 修回日期 2015-07-24）

作者单位：510000 广州，南方医科大学（王玉芝）；广州军区广州总医院整形外科（苑凯华）；科罗拉多大学辐射肿瘤系（黄正）

The current situation and development in optical therapy for port-wine stains

WANG Yu-zhi，HUANG Zheng，YUAN Kai-hua
Southern Medical University, Guangzhou 510000, China

[Key words]Port wine stains；Optical therapy；Progress

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):363-366]

鲜红斑痣（nevus flammeus）又称葡萄酒色斑（port wine stains，PWS），系先天性微静脉畸形，新生儿的发病率为0.3%～0.5%，无明显性别差异。皮损多发生在面部、颈部，以三叉神经分布区域最为常见[1]。早期多为粉红色斑片，随着年龄增长色泽逐渐加深，皮损渐增厚，在成年期可出现结节。目前病因尚不明确，有假说认为可能与皮损区支配毛细血管的神经异常有关。组织病理表现为真皮上、中部群集扩张的毛细血管，无内皮细胞增生[2]。

目前国内外对鲜红斑痣的分型尚无统一方法。多以肉眼观察皮损红斑颜色和皮肤增生情况来进行分型，指导临床治疗。

1　传统治疗

鲜红斑痣传统的治疗方法有放射性核素照射、液氮冷冻、电烧灼、化学剥脱、浅层X射线、中药外敷、手术切除植皮、低功率连续激光治疗等，这些非选择性治疗均因明显的瘢痕、色素改变等并发症在临床彻底被淘汰[3]。

1983年Anderson和Parrish提出了选择性光热分解作用理论，并由此诞生了脉冲染料激光[4]，使鲜红斑痣的治疗有了一个革命性的改变，有效性及安全性得到了明显的提高。

2　现代光学治疗

2.1 脉冲染料激光

前585 nm脉冲染料激光(PDL)仍是国内外治疗鲜红斑痣的“金标准”。它是应用选择性光热作用原理，选择对靶区血管内血液中的氧合血红蛋白有最大吸收峰值而又有较好穿透性的激光光源，通过调控脉冲参数实现对血红蛋白较高选择性的热凝固作用，导致管壁封闭或破裂，而对周围组织细胞的热损伤较少[5]。除选择性光热作用外，还由于短脉宽形成的光压作用，使血管壁破裂，血红蛋白溢至皮下吸收激光

而发生热凝固，从而达到治疗的目的。由于脉宽较窄，对血管组织机械牵拉作用使血管破裂, 治疗时疼痛感明显，术后紫癜现象明显，不易被患者接受[6]。热损伤较532 nm轻，出现色素改变及瘢痕较少（对皮肤类型Ⅳ 和 Ⅴ的受试者显示易出现频繁短暂的色素沉着），对深层病变的治疗有瘢痕出现的可能。585 nm激光光斑较小，若操作者不熟练，治疗区表面易形成花斑样改变[7]。初次治疗时最好先进行光斑试验，以确定最佳剂量，治疗终点即刻组织以红色变为暗紫色为宜，明显发白或发灰则说明能量过高[8]。目前，用波长更长的595 nm的脉冲染料激光治疗，并用动态冷却系统（dynamic cooling divice，DCD）的制冷剂喷雾冷却时，治疗更安全、疗效更好。

2.2 可变脉宽激光

可变脉宽倍频（variable pulse width frequency doubled）Nd:YAG 532 nm（VPW 532 nm）激光为毫秒级（2～10 ms）可变脉宽的绿色激光，是早期应用治疗微静脉畸形的仪器，其选择光热作用，使血红蛋白发生热凝固。由于有各种不同的脉宽，故可有效、缓和地加热各种不同管径的畸形血管，使之凝固萎缩[6]。对血管组织没有机械牵拉，从而避免了皮下出血及紫癜形成。波长较短，故穿透深度有限。此外，该设备还配备有同步冷却装置，可以在一定程度上保护表皮和减低疼痛感。同时由于本激光为毫秒级脉宽，故治疗存在一定的组织热损伤，对较深的血管病变易留有瘢痕及色素改变[9,10]。其光斑较小，黑色素吸收较高的特点限制了它治疗PWS的临床应用（主要用于皮肤类型Ⅰ～Ⅲ的浅表血管病变PWS治疗）。

2.3 强脉冲光

强脉冲光(IPL)是波长500～1 200 nm的混合光，治疗仍遵守选择性光热作用原理。由于光谱较宽，可作用的靶组织较多，表皮色素细胞受损后易出现色素改变。截止滤光片可以调制获取不同的波长。对浅型鲜红斑痣及血管扩张效果较好[11]。当激光治疗无效或期望较小紫癜反应治疗时，IPL是一种可选择的方法。

2.4 585 nm和1064 nm双波长激光

双波长激光，是整合了脉冲染料激光（585 nm）和Nd:YAG激光（1064 nm），使两种不同的激光能在很短的时间内从一个光路里顺序发射出来。这两种激光可以独立运行发挥各自的作用，也可间隔短时间毫秒的延迟顺序发出。对于肥厚性、难治性鲜红斑痣，穿透力更强穿透深度更深的1064 nm Nd:YAG激光器具有更大的优势。由于一般要求较高的能量密度，1064 nm Nd:YAG激光器出现水疱和瘢痕的发生率明显增多[12]。血红蛋白在吸收585 nm激光的能量后，很快会转变成高铁血红蛋白，对波长较长的1064 nm激光具有更好的吸收性。故先采用低于紫癜发生阈值剂量的585 nm激光照射，紧随其后再用较低能量的1064 nm激光照射，即保证了治疗的安全性，又提高了激光的疗效。故此种激光器一般对传统PDL治疗抵抗和位置较深、增厚型鲜红斑痣的患者能产生较大的影响。治疗终点为即刻暗红或灰白色变。紫癜较PDL轻。

2.5 翠绿宝石激光

翠绿宝石激光（755 nm）多用来脱毛和治疗色素性疾病，血红蛋白在700 nm附近有小的次吸收峰值，故临床上也有用来治疗血管性病变。在一个比较实验中，McGill 等比较了PDL、翠绿宝石激光、KTP、Nd:YAG 激光、IPL治疗抵抗性鲜红斑痣患者的疗效[13]。研究表明，长脉冲的755 nm激光可治疗抵抗性鲜红斑痣，但要警惕其产生的不良反应。另一个回顾性研究，20例肥厚性或PDL抵抗型鲜红斑痣受试者，接受单独翠绿宝石激光或联合其他激光治疗，结果显示大多为中度反应，一些仅有轻度或无反应[14]。

2.6 CO2激光

对于结节性、肥厚性的病变可以配合使用CO2激光，是综合改善鲜红斑痣的有效方法[15]，但瘢痕发生率较高，用之需谨慎，不是作为治疗鲜红斑痣的一线疗法。

2.7 光动力疗法

从90年代起，光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）就已经开始用于鲜红斑痣的治疗，是治疗鲜红斑痣的新兴领域和理想方法。1990年Orenstein等[16]通过鸡冠模型验证了光动力疗法治疗鲜红斑痣的可行性。1991年北京解放军总医院顾瑛教授的团队在国内首次将其应用于鲜红斑痣的治疗，取得了良好的疗效，尤其对大面积、较深厚的病变效果更为显著[17]。

PDT是一种具有高度选择性的药械联用技术，涉及给药（通常经由静脉内注射）和照光（照光期必须与血药峰值相对应）两个步骤。由于其双重选择性,即光敏剂组织吸收分布特性的选择及局部照光和组织对特定波长激光的选择[18]，使得其明显优于其他疗法，治疗中并发症更少，效果更佳。随着国内外基础研究的深入，以及新型光敏剂和光源的开发，PDT更具有精确靶向特性[19]。

2.7.1 光敏剂 光动力疗法是通过光敏剂介导的和氧分子参与的能量和(或)电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧(如单态氧)，引起靶细胞的凋亡和坏死、血管性损伤[20]。当一定量的光敏剂进入机体血管后，光敏剂在病变组织中优先聚集并产生特定的生物效应，而对周围的正常组织影响较小或没有影响[21]。临床上使用的光敏剂有血卟啉衍生物的混合物（如HpD、PSD-007）和单体光敏剂血卟啉单甲醚(HMME)。血卟啉衍生物的混合物成分复杂（某些成分在皮肤组织中排泄缓慢）、组分不定、

皮肤光毒性大，避光时间较长等缺点[22,23]。

2.7.2 光源 光源的选择主要考虑3个因素：①要与光敏剂的吸收光谱相匹配；②要有一定的输出功率，并能有效地传输到病灶部位[24]；③光斑的光强分布均匀。主要可选择相干光源（如激光）和非相干光源（如发光二极管- LED) 等[19]。根据光敏剂吸收峰和皮损厚度可选择使用的激光有氩离子激光、KTP激光、铜蒸汽激光、氪激光和染料激光等。LED是一种新型光源，窄带、高能、大面积LED很适合大面积皮损，与小光斑激光联合则可治疗不同大小的皮损。

2.7.3 氧分压 靶组织细胞的氧分压是维持光动力反应的必要条件。对于鲜红斑痣来说，较大的光漂白速率常数使正常组织中活性氧产量下降，有利于对正常组织的保护[25]。能够评估和实时检测靶组织的氧分压对光动力的治疗也具有指导意义。

光动力疗法作为治疗鲜红斑痣的新技术，具有照射和皮损消退均匀，治疗次数少，疗效安全可靠等优点。尤其对大面积、病灶集中的鲜红斑痣患者具有明显的优势。一些研究中，光动力疗法单独治疗或者联合激光治疗已有报道。与“金标准”PDL治疗的比较研究中，PDT显示与之等效或可能更佳的疗效[6,9]。PDT联合激光治疗可以取长补短，提高疗效[26-28]。需要注意的是PDT由于光敏剂的皮肤光毒性作用，避光不良易发生日光性皮炎和色素改变。

2.8 激光联合药物

鲜红斑痣治疗后血管的新生和再通是影响疗效的重要因素。有研究显示，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF受体(VEGF-R2)在鲜红斑痣中表达显著增加，表明VEGF因子和VEGF-R2与血管增生和血管舒张有关。国外已有初期的动物实验和临床试验证明，激光治疗后皮肤局部外用抗VEGF的血管生成抑制剂（如雷帕霉素），可以阻止这种血管再生，因而可以巩固激光治疗的疗效[29,30]。苑凯华等[31]做了相关研究，并对PDL激光联合外用血管生成抑制剂治疗鲜红斑痣的疗效和安全性作了报道和评估。常用的血管生成抑制剂有咪喹莫特和雷帕霉素。因长期使用咪喹莫特会引起局部的色素减退或沉着，故激光联合外用咪喹莫特或雷帕霉素治疗鲜红斑痣目前还仅为一项尝试性研究。近期的研究显示，激光联合局部应用抗血管生成剂疗法已显示出减少血管生成的信号，以及提高临床效果的潜力[32]。可能提高治疗效果，减少复发率，但尚需更大样本量的研究。

2.9 激光联合血管扩张技术

尽管PDL作为一种治疗成熟鲜红斑痣的重要方法，仍有大约30%的鲜红斑痣对其治疗产生抵抗。动物研究发现直径较小的血管光凝固作用不完全[15]，因此，包含较多小直径血管的鲜红斑痣病变可能疗效较差。有学者研究发现应用PDL联合负压技术对于这部分血管直径＜20 µm的抵抗性鲜红斑痣显示了令人欣慰的治疗效果。对于激光治疗疗效欠佳的小血管，在治疗区域有一个薄排泄窗使皮肤表面形成真空，负压装置通过对靶血管进行负压处理从而产生暂时性、可控性扩张，局部血流充盈，血红蛋白含量增多，激光通过这个窗口发射出来，从而增加了PDL的治疗效果，减轻治疗时的疼痛[15]。同理，通过提高皮肤温度间接引起血管扩张，也可达到同样的效果。

2.10 PDL联合点阵激光

剥脱性点阵激光可以形成多个被薄层凝固组织包围的垂直微小消融通道，这些微治疗区通过对透明质酸、胶原蛋白和细胞外基质的作用诱导表皮和真皮重塑。推论可能是这些微治疗区改变了鲜红斑痣的底层微血管网从而导致皮肤表观血管进一步的减少。微治疗区内的血管和细胞外基质的直接物理损伤或者通过对部分炎症反应的细胞因子释放的调控导致鲜红斑痣的底层微血管网发生改变[33]。国外学者报道了小样本尝试性联合点阵和PDL治疗单纯PDL抵抗型PWS，初步研究结果显示了可喜的治疗效果。

2.11 位点特异性药理激光疗法

位点特异性药理激光疗法（SSPLT）是一种实验性治疗的方式。治疗前给予抗纤溶药物达到血栓前期状态，而后行传统的激光照射。抵抗性鲜红斑痣的不完全光凝固作用血管即为位点特异性药理激光疗法的靶部位。激光诱导的血管内的热损伤包括静态的光热作用和动态的血流动力学改变。其中血流动力学反应为血栓的形成。通过促进部分凝固血管进一步形成血栓或抑制激光诱导的凝血块的分解，有可能达到靶血管的完全阻塞，提高病损部位的清除率[34]。SSPLT仍处于早期发展阶段，有望成为治疗抵抗性鲜红斑痣的一种安全、有效和实用的新方法。

3　疗效评价

疗效除了与各种治疗参数有关外, 还与病变类型、病变部位相关（如面颈部疗效优于四肢部位），并受个体差异和操作者的技术水平经验影响。照光处即刻反应也因鲜红斑痣类型不同而不同，顾瑛等研究观察表明血流量下降的程度与病变部位异常颜色消退的程度呈较好的相关性。治疗效果的差异关系到治疗方案的选择。临床上常通过治疗前后和随访的三维摄影照片比较来观察分析疗效。缺乏客观的量化指标。有学者研究指出，根据色度学的原理，测量皮损的反射光谱，对治疗前后鲜红斑痣病变的颜色数据进行定量分析[35]，是一种客观精确、经济实用的无损检测手段。有国内学者通过采用光谱光度测色仪测量色度值证明治疗前后鲜红斑痣患部皮肤病灶的色度

值△E*和△a*值的变化与疗效相关[36]，可以作为疗效判断的客观标准。

4　总结与展望

综上所述，随着激光技术的迅猛发展，也为鲜红斑痣的治疗带来了新思路和新方法，显著改善了临床治疗效果。但是，目前鲜红斑痣仍存在治愈率低、治疗次数多、疗程长、疼痛、复发等难题。新型光动力疗法治疗鲜红斑痣疗效显著，美容效果好，不良反应小，在安全性和有效性等方面均优于以往治疗方法[5]。对于一些抵抗型鲜红斑痣，激光联合其他疗法显著提高了疗效。同时，激光联合药物疗法为治疗PWS提供了新思路，有望成为一种新的趋势。目前，国内外仍采用的是安全剂量范围内经验剂量，如何根据不同类型患者实时监测治疗中各项指标和精确量化治疗剂量，也是一个研究热点。同时也需注意到目前尚缺乏鲜红斑痣的客观评价标准。因此亟需要一种客观的方法来辅助临床分型和判断预后。更确切细化的分型有利于根据实际病变情况选择治疗方案和治疗剂量。

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（本文编辑 耿建丽）

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