鼻咽癌放化疗后康复期中医病机特点研究现状

吴婷　　田道法　　周振峰



鼻咽癌放化疗后康复期中医病机特点研究现状

吴婷1，2田道法1周振峰2

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是原发于鼻咽、以颈淋巴结转移和颅神经损害为常见初始临床表现的恶性肿瘤。据WHO估计，约80%以上的NPC病例发生在中国。因而，本病的积极防治具有重要意义。中医防治本病的前提在于明了鼻咽癌的病因病机。本文从NPC病机特点及其演变规律角度，综合分析古代中医、现代中医关于NPC放化疗后康复期的病机特征及其演变规律，并展望其研究前景。

鼻咽癌；中医病机；放化疗后；康复期；演变规律

鼻咽癌是我国较为常见的恶性肿瘤，在耳鼻咽喉头颈部恶性肿瘤中发病率居于首位［1］。NPC对放疗敏感，是本病的有效根治性治疗手段［2］。近年来，随着综合治疗概念的普及以及同期放化疗和调强放疗在鼻咽癌治疗中的广泛应用，鼻咽癌的局部控制率得到了明显的改善。鼻咽癌放疗后，有50%以上患者获得长期生存［3］。但在这些康复期患者中，大多存在不同程度的放疗晚期副反应［4］，或早或晚会出现局部/区域复发及/或远处转移。特别是放疗后局部病灶残留及/或区域转移淋巴结不消退者、疗后免疫功能低下者、局部晚期鼻咽癌患者，是发生远处转移的高危人群［5］。因此，局部/区域复发与远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。与之相对应，康复治疗及局部/区域复发与远处转移防治就成为了鼻咽癌康复期治疗的主要内容。而欲达更为理想的康复治疗目标，探讨鼻咽癌康复期的病机特点及其演变规律自然是重要前提。

1　古代中医关于NPC病因病机及其演变规律的初步认识

1湖南中医药大学（长沙，410007）

2岳阳市中医医院耳鼻咽喉科

古代中医并没有鼻咽癌的病名，但是在“颃颡岩”、“控脑砂”、“上石疽”、“恶核”、“失荣”、“鼻衄”、“鼻渊”、“鼻痔”、“真头痛”等病证的记载中，却已包含有鼻咽癌的病证特点以及治法方药。宋代·窦汉卿《疮疡全书》论述上石疽为“溃即放血，三日内毙。”清代吴谦《医宗金鉴》则曰，“上石疽生于颈项旁，形如桃素李，皮色如常，坚硬如石”，“初小渐大，难消难溃，即溃难敛，疲顽之症也。”清代高秉钧《疡科心得集》指出，失荣乃“如树木之失于荣华，枝枯皮焦，故名也。生于耳前后及项间，初起形如粟子，顶突根收，如虚疾病瘤之状，按之石硬无情，推之不肯移动，如钉着肌肉者是也。渐渐加大后遂隐隐疼痛，痛着肌骨，渐渐溃破，但流血水无脓，渐渐口大内腐，形似湖石，凹进凸出，其于时痛甚彻，胸闷烦噪”，与鼻咽癌颈淋巴结转移的症状和体征极为相似。《医宗金鉴》记载控脑砂言，“鼻窍中时流色黄浊涕，宜奇授蕾香丸服之。若久而不愈，鼻中淋沥腥秽血水，头眩，必系虫蚀脑也，即名控脑砂。”这些表现和鼻咽癌侵犯鼻腔的临床表现相似。对于鼻咽癌的发生，中医学的基本理论认为是“正气虚则成岩”，《外科正宗》认为是“损伤中气”，《疡科心得集》提出“营志络枯”，《张氏医通》则言“营气内夺”，《马培之外科医案》认为是“肝脾荣损”。可见，“营气”的虚损在鼻咽癌的发生中具有重要的作用。《张氏医通》言，“原夫脱营之病，靡不本之于郁”，或“因六欲不遂”，或“肝阳久郁，恼怒不发”，肝气郁结，气机不畅，阻痹化火，炼津为痰，灼血为瘀，痰瘀互结，盘踞肝经循属之地——颃颡、颈项；肝气横逆乘脾，脾气受损，中气内虚，营气生化无源，无以濡养，营络渐枯，加之痰瘀火结，发于颃颡则为鼻咽癌。可见鼻咽癌的发生乃为“正虚邪盛”，正虚肝脾受损，营气内虚，邪盛痰瘀火结，诚如《外科真诠》所言：“由忧思、恚怒、气郁、血逆与火凝结而成。”古医籍将鼻咽癌的发生根本原因总结为“正气虚则成岩”；“正虚邪盛”，正虚肝脾受损，营气内虚，邪盛痰瘀火结，是为基本病机，并且以气虚为发病基础，进而导致邪毒结聚，成为其病机特点。并已初步观察到，鼻咽癌发展演变过程中，不仅表现为“渐渐加大后遂隐隐疼痛，痛着肌骨，渐渐溃破”，“溃即放血，三日内毙”等临床特点，而且具有决定病变演变进展、复发、转移与恶化的相应病机，即“原夫脱营之病，靡不本之于郁”，“损伤中气”，“肝脾荣损”，“营志络枯”，“营气内夺”，“虫蚀脑也”。

2　现代中医关于放化疗后毒副作用及其后遗症的认识

2.1放化疗的毒副作用

2.1.1放疗的毒副反应：放射性口咽黏膜反应、放射性皮炎、骨髓抑制、张口困难等是放疗后的主要毒副反应。放射性口咽黏膜反应是鼻咽癌放疗中的常见的副反应。放射线损伤毛细血管导致局部循环障碍，黏膜表面充血水肿，压迫神经未梢引起疼痛。另外，唾液腺受损害而致分泌障碍，出现口干、咽干，较严重者由于黏膜上皮脱落、巨细胞浸润和其他渗出物形成白膜融合成片、更严重者出现溃疡、出血、坏死。放疗过程受照部位的正常皮肤容易出现放射性损伤，主要表现为局部皮肤发红、干性脱屑，继而出现渗出、水疱及程度不同的上皮剥落甚则溃疡，伴有明显的灼痛。骨髓抑制表现在口腔反应、白细胞降低的程度。放射治疗损伤颞颌关节和咀嚼肌导致慢性炎症，引起局部黏连、肌纤维化进而出现张口困难。

2.1.2化疗的毒副反应

消化道反应，大部分化疗药物都能刺激胃肠道粘膜，出现食欲下降、恶心、呕吐、味觉异常，其中恶心、呕吐是引起患者难以耐受化疗的最重要因素。骨髓抑制，大多数化疗药物均可引起骨髓抑制，表现为白细胞和血小板下降，甚者红细胞、血色素下降等，白细胞或中性粒细胞下降意味着感染概率的增加。脱发，化疗造成脱发是可逆的，是化疗药物对毛囊细胞损伤造成的。不同化疗药物又存在皮肤、手足、黏膜反应，周围神经改变：皮肤色素沉着、指甲变黑、架构及甲床无菌性炎症、指甲脱落、口腔粘膜溃疡及周围神经麻木等。

2.2放化疗的后遗症

王海霞等［6］发现鼻咽癌放疗后诱发的恶性肿瘤中以口腔肿瘤最多，而口腔肿瘤中以舌癌、牙龈癌多见，因此鼻咽放疗过程中减少舌及口腔黏膜的受照剂量是减少鼻咽癌放疗后诱发肿瘤发生的关键。陈妙儿［7］、张明洁等［8］发现鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎是鼻咽癌患者术后耳聋发生的主要病因，鼻咽癌放疗后中耳炎因具有发病率高、不易治愈的特点；鼻咽照射剂量与放疗后分泌性中耳炎发生的关系密切。Raaijmakers和Engelen［9］研究表明，鼻咽癌患者接受放疗期间，内耳也同时受到了80%～100%的处方剂量照射，可能由此引发内耳损伤。郭运凯［10］、魏玉梅［11］等发现，放疗所致感音神经性听力损失可在放疗过程中或在放疗后短时间内发生，也可发生于放疗后几个月或几年。听力损失程度与放疗剂量有关，影响最大的是高频听力。曹慧芳等［12］发现，鼻咽癌放疗后的肿瘤复发、放射性脑病和两者共存等因素对脑神经损伤有极大相关性；通过对鼻咽癌放疗后复发引起脑神经损伤的MRI表现分析鼻咽癌复发特征，发现单纯鼻咽癌复发最常见症状为涕血和头痛，最常见体征是脑神经损害所致眼球外展麻痹与面部麻木感。并且Lin等［13］报告表明，鼻咽癌常规放射治疗致后组颅神经损伤的潜伏期为1～20年。Kurita H［14］等发现，放射性脑脊髓损伤是放射治疗后的一种严重远期后遗症之一，其发生率为0.5% ～25%，70%～90%发生于放射治疗后2年。陈明［15］等发现，鼻咽癌放疗后张口困难的发生与放射治疗时的射线能量、照射剂量、治疗时的预防措施等有关，其发生率达55.6%。蔡红武［16］通过对鼻咽癌放疗后声带麻痹患者的临床资料研究，发现鼻咽癌放疗后迷走神经损伤导致的声带麻痹与外照射技术、上颈部接受的照射剂量及颈部纤维化的程度有关。

2.3放化疗毒副反应及其后遗症的病机特点与中医药防治

放疗所用的各种射线皆属中医的“热毒”之邪，它可直接外照射，或埋入体内而损害肌肤、黏膜、脏器、筋脉等；放疗由外而入内，多伤及气阴、形体、血脉；放射治疗中所出现的副反应证候群以热象较重，属毒热之邪耗气伤阴，进而津烁血以致气血、肌肤、脏腑受损的火郁、燥结、热毒证候较多。放疗后期多出现皮焦肉损，伤及血脉，黏膜充血水肿等器官炎性反应。化疗根据所选药物、剂量、疗程、体质及“毒药”体内累积量大小而现不同程度的毒副反应。主要损伤消化功能、肝、肾功能及骨髓造血功能，而“药毒”伤阴液、损膜及炎症反应等远不如放疗严重；化疗由内而散外、多伤及气血、脏腑表现为脾胃失调、气血亏损及肝肾虚损等证候群，而毒热伤阴的证候不如放疗副反应严重。化疗所致的毒副作用多表现为：全身疲乏，面色少华，心悸气短，食欲减退，恶心干呕，腹泻。化验检查表现为：白细胞计数下降及血小板计数减少，与中医学热毒之邪耗伤正气，损伤脾胃，脾失运化，气血生化乏源之肿瘤的病机相符。因此，从益气健脾论治，可达到调动机体抗病能力，保持内环境稳定及调节机体内外平衡的作用，在防止肿瘤发生、增殖、转移以及降低放化、疗毒副作用中具有重要意义［17］。对于放化疗的毒副反应采用中医辨证施药，疗效显著：放射性口咽炎及鼻腔炎，可用增液汤加银花、射干、花粉、板兰根等；放射性肺炎可用清燥救肺汤加鱼腥草、黄芩等；放射性食管炎可用增液汤加蒲公英、半枝莲、青皮等；放射性胃肠道反应可用香砂六君子汤；放射性直肠炎可用小蓟饮子合地榆槐角丸；放射性膀胱炎可用八正散合导赤散；放射性肝炎可用茵陈蒿汤；放射性脑病反应可用五苓散合六味地黄丸；放射引起的骨髓抑制，可用八珍汤或升血调元汤。中医又认为，化疗损伤气血，治疗应以补气养血、健脾和胃、滋补肝肾为主。全身反应或骨髓抑制可用八珍汤、升血调元汤等；消化道反应可用香砂六君子汤；中毒性心肌炎可用五参饮及归脾汤；中毒性肝炎可用茵陈蒿汤；肾功能损伤可用六味地黄汤加减；药物性膀胱炎可用五苓散合小蓟饮子；闭经可用金匮肾气丸合桃红四物汤；炎症反应可用清热解毒汤［18］。由此可见，鉴于放化疗的病因属性特点，所致放化疗后的毒副反应及后遗症病机特征，多表现为气阴两伤，热毒淤积。加上该类患者疗后康复期的病理演变基本特征为热毒渐消，气虚难复，因而在运用中药预防治疗该类病变时，理应多用扶正固本为主，兼以清热解毒之法，并配合应用相关对症治疗，以促进其病体康复。

3　现代中医关于NPC放化疗后康复期病机特征及其演变规律的认识

吴良村等［19］总结NPC放化疗后病机为气阴两伤，中焦虚寒。放疗早期常出现口干口苦，咽痛声嘶，口腔糜烂，鼻塞涕血，干咳痰少而黏、咯吐不畅，潮热盗汗失眠心悸，照射野皮肤红肿热痛，舌红、苔薄黄或少苔，脉数或细数等症状，乃因火毒之邪从口鼻而入，伤及肺阴，致上焦郁热，肺气不宣。放疗中期常见的症状包括：咽喉燥痛，口腔糜烂，口渴喜饮，干呕纳差，小便短赤，大便干结，舌红苔黄，脉滑数等，是由于热毒之邪入内入里，侵袭中焦而从燥化，致使胃阴亏虚，阳明燥热。放疗后期：随着放射次数、放射剂量的增加，病机再变，热毒伤阴更甚，肾主藏精，为元阴之本，邪热久留不去，真阴被劫，则水不涵木，肝失所养，元气大伤。这时期的临床症状可见：口干唇焦，头晕耳鸣，失眠多梦，气短乏力，手足麻木及大便干结，小便短赤，舌质红绛、少苔或无苔，脉细数无力等。此属肝肾阴虚。虽然鼻咽癌对放疗高度敏感，早期鼻咽癌单纯放疗即可达到理想的疗效；但对于局部晚期鼻咽癌，肿瘤侵袭性强，血液或淋巴系统中可能存在微病灶，仅通过放疗控制局部，不能将潜伏的微小病灶彻底清除，最终导致治疗失败。而通过放疗与化疗的结合，在有效控制原发病灶的基础上，对全身微病灶进行彻底清扫，有助于抑制肿瘤复发及远处转移，从而提高疗效。然而同步放化疗在提高鼻咽癌局控率和总生存期的同时，伴随而来的一个弊端就是毒副反应的显著增加，从而使患者的生活质量急剧下降。化疗伤气，放疗伤阴，在鼻咽癌患者中最常见的乃上焦燥热与中焦虚寒并存的上热中寒证。化疗所具有的寒凝反应往往会导致中焦虚寒，气机凝滞，从而出现脘腹疼痛，喜温喜按，畏寒肢冷，大便清稀，倦怠神疲，纳食减少等脾胃虚寒之证；而放疗本身亦是一种火邪热毒，极易伤阴，故鼻咽癌患者往往会出现口干口苦，干咳痰少而黏，失眠心悸，鼻塞涕血等上焦燥热的症候。这时候单纯养阴清热则使中焦之寒更甚，胃气愈衰；而温煦中焦又如火上浇油，使上焦燥热之势更盛。故宜双管齐下，养阴为要，顾护中焦。鉴于这一病机特征，益气养阴法素来是治疗恶性肿瘤的根本法则，而在放化疗后的鼻咽癌治疗中更是如此。

周小军等［20-22］对400例慢性鼻咽炎、80例鼻咽癌前病、150例初诊鼻咽癌患者进行中医体质证候调查，结果显示：在由鼻咽炎到鼻咽癌前病变再到初诊鼻咽癌这一鼻咽癌变过程中，气虚、失调偏寒及偏瘀存在显著性差异。气虚证候贯穿鼻咽癌癌变的全过程， 且在鼻咽癌前病变患者中明显增多，说明气虚是鼻咽癌变的重要因素。又依据何裕民、匡调元的体质研究结果制订出体质证型标准，采用量化分级记分，运用调查表的方式对16名初诊鼻咽癌患者，38名放疗后鼻咽癌患者、119名鼻咽癌核心家系成员及98名家系成员的配偶 （作对照）进行了体质证型的调查，得出虚弱质是鼻咽癌发病的首要内因和基本体质的结论。后期又对74例EB病毒相关抗体检测阴性的慢性咽炎患者，44例EB病毒相关抗体检测低度阳性的慢性鼻咽炎患者，40例EB病毒高滴度阳性患者（鼻咽癌高危人群），16例初诊鼻咽癌患者、38例放疗后鼻咽癌患者进行了调查，结果显示气虚质是鼻咽癌高危人群的最常见的体质证型，初诊鼻咽癌患者表现为失调热质、瘀质为多，晚期鼻咽癌患者表现为以气虚为基础的夹热、夹瘀、夹湿等复合体质，气虚贯穿鼻咽癌的整个病变过程。依据这些调查结果，初步得出了气虚质证型与鼻咽癌的发生演变有着重要相关的结论。并且还观察到，气虚病机不仅早已存在于鼻咽癌放疗后康复期的早期阶段，尤其多见于存在局部/区域复发及/或远处转移可能的鼻咽癌疗后康复期患者。

陈舒华等［23，24］分别调查鼻咽癌高癌家系核心成员、鼻咽癌高癌家系鼻咽癌患者的中医体质类型，并以散发性鼻咽癌患者（外对照组）及高癌家系已婚核心成员配偶（内对照组）进行中医病理体质的对照研究，结果显示，高癌家系癌患者中医体质类型主要表现为气虚质、失调热质和复合质。散发性鼻咽癌患者组体质类型主要表现为气虚质、复合质和失调湿质。之后对鼻咽癌高癌家系初诊鼻咽癌患者14例（包括气虚体质组7例和湿热体质组7例）的进一步研究发现：鼻咽高癌家系气虚体质组与湿热体质组鼻咽癌患者鼻咽病灶组织差异蛋白质的表达活性特征趋势，气虚组的蛋白质表达活性水平与湿热体质组者趋势相反。气虚组F-肌动蛋白戴帽蛋白亚基表达而湿热组未表达，气虚组alpha-烯醇化酶及Rho-GDP解离抑制蛋白表达活性增高湿热组表下调，气虚组神经元特异x11蛋白、热休克蛋白70表达下调而湿热组表达上调，刚好显示一种反向表达趋势，与两个证型的病机本质特点相符。气虚组所涉及的异常代谢特点将影响细胞生物力学机制和黏附特性、能量代谢过程，尤其是无氧糖酵解速度加快，应激反应能力削弱，提示气虚组有氧代谢能力降低，符合气虚证功能减退的病机特点，与肿瘤细胞增殖活性、细胞黏附、迁徙运动、侵袭与转移潜能相关。由于气虚病机贯穿于鼻咽癌发生发展的全过程，特别是鼻咽癌高癌家族高危个体和鼻咽癌患者气虚体质的蛋白质表达活性特点及其造成的宿主机体代谢异常，应该成为中医药防治鼻咽癌及鼻咽癌疗后康复治疗的突出靶点。在临床上，要注重对不同病理阶段气虚本质的针对性治疗，并对其他兼夹病机加以合适处理。

田道法等［25，26］对气虚证模型大鼠的鼻咽组织cDNA阵列A区基因表达谱特征研究显示：模型组动物表现出具有突变潜能的原癌基因一细胞核转录因子亚单位基因C-jun和C-kit表达下调，应激反应相关基因一前列腺素A（PGA）和钙结合蛋白（Cabining）基因表达上调；对C区的基因表达谱特征研究显示：模型组动物表现出与鼻咽组织凋亡相关的蛋白激酶B（PKB）、甘丙肽前体、钙泵（PMCA）基因表达下调，推测其可能为气虚证易患鼻咽癌的分子基础，并可能由此而决定了鼻咽癌患者疗后康复期的病机演变特征。

李连华等［27］对鼻咽癌中医证型与植物神经功能及外周血T淋巴细胞群相关性进行初步研究，发现大部分鼻咽癌患者处于副交感神经功能活动增强或亢进的状态，与中医“虚证”证型相符；T淋巴细胞亚群中，CD3、CD4及CD4/CD3降低，用于辅助判断鼻咽癌患者“正虚邪实”的本质病机关键及其演变趋势，确为值得重视的临床观察指标之一。

综上所述，当代中医关于鼻咽癌从发病到放化疗后康复期的病机有诸多认识：从吴良村教授对鼻咽癌放化疗后气阴两伤、中焦虚寒，周小军教授关于气虚质证型与鼻咽癌发生演变有着重要相关的结论，陈舒华教授观察到鼻咽癌高癌家族高危个体和鼻咽癌患者气虚体质的蛋白质表达活性特点及其造成的宿主机体代谢异常，田道法教授推测气虚证易患鼻咽癌的分子病理基础，到李连华教授对鼻咽癌患者“正虚邪实”本质病机的认识，都反映了气虚存在于鼻咽癌发病前、治疗中、放化疗后乃至疗后局部/区域复发与远处转移个体的整个病理过程中。不难理解，鼻咽癌放化疗后康复期的病机特点及其演变，应该非常符合“气虚染毒”［28］这一病机学说观点以及由禀赋决定的气虚体质在鼻咽癌患者疗后康复期的基本病机演变规律，由此而决定的鼻咽癌疗后康复期辨治重点由此而明晰。

4　展望

鼻咽癌是头颈部肿瘤中一个比较特殊的类型，具有与其他头颈部鳞癌不同的发病因素和肿瘤生物学行为。随着诱导化疗、同期放化疗和适形调强放疗在鼻咽癌治疗中的广泛应用，鼻咽癌的局部控制率得到了明显的改善。但是，疗后的局部/区域复发与远处转移仍然常见，是鼻咽癌治疗失败的主要原因，而且常常难以预料并予以有效预防。究其原因，肿瘤发病的复杂病因及机制有关，而中医病机的阐明和认识对中医药治疗鼻咽癌起着重要作用。因此，深入研究，全面把握鼻咽癌放化疗后康复期的中医病机演变规律，指导临床辩证论治，将有效提高康复治疗疗效，预防局部/区域复发与远处转移，或降低其风险，有利于进一步提升鼻咽癌治愈率，赶超肿瘤疗效先进水平。

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（收稿:2015-04-25修回：2015-08-15

周振峰，主任医师.Email：1061094881@qq.com