重金属耳毒性*

于进涛　　丁大连⋆　　孙虹　Richard Salvi



·专家笔谈·

重金属耳毒性*

于进涛1，2丁大连1，2⋆孙虹1，2Richard Salvi1，2

许多重金属都是机体所需的重要微量元素，但是过量摄取重金属及其化合物则可造成机体多种器官的严重损害。重金属及其化合物可通过各种途径进入机体并在体内积累致病，但不同种类的重金属损害机体组织的主要靶器官却并不完全相同，所以不同的重金属中毒往往产生各种不同的临床症状。重金属及其化合物可通过血液循环或脑脊液或圆窗膜等不同途径进入内耳，在内耳积累的各种重金属都可损害内耳感觉器官，这些遭到重金属破坏的内耳器官包括耳蜗和前庭的感觉上皮和与之相联系的耳蜗和前庭的神经节及神经纤维，从而造成听觉障碍和平衡障碍。本文综述了铅、汞、镉、砷、锰、钴、锡、铂等重金属对内耳的毒性作用及相关毒性机制，以期提高人们对重金属耳毒性的警觉和认识。

重金属；耳毒性；神经毒性；耳蜗；前庭

随着矿产开采和工业科学技术的发展，重金属及其化合物作为金属材料，在人类活动中的应用日趋广泛。然而，由于人类对重金属的无节制开采以及对于某些污染排放物的管理不当，使重金属污染成为世界范围内的严重环境问题。

1中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科（长沙，410013）

2Center for Hearing and Deafness，University of New York at Buffalo （NY，14214）

过量的重金属及其化合物对人体许多器官都具有不同程度的损害作用，但不同种重金属中毒对机体的主要作用靶器官却并不完全相同［1-16］。大量实验研究结果和流行病学资料表明，许多重金属中毒均伴有听觉系统损害，并因此引发耳聋和耳鸣等症状［17，18］。目前，越来越多的研究已经围绕重金属在细胞内的转运及其毒性效应广泛展开［1-3，19，20］。

本文作者及其科研团队在总结多年关于多种重金属耳毒性实验研究结果和复习大量相关文献的基础上，对重金属中毒及其对听觉系统的影响予以综述，以期提高人们对重金属耳毒性的重视，为当今社会重金属污染危害人类健康的防治提供耳科基础研究的参考资料。

1制毒重金属的来源

重金属中毒的途径主要以下几种：其一，通过工业"三废"、汽车尾气等排放至周围环境。进入环境中的重金属由于不能被自然有效降解（如铅，镉）而在环境中长期累积，或者转变成有机形态（如汞转变为甲基汞）而聚集，最终通过大气、食物链等各种途径侵入人体；其二，职业暴露及地方病。即工作或生活环境中所含重金属或其化合物超标而导致重金属中毒（如砷、锰和钴）；其三，人工材料及制剂的使用（如被大量用来生产PVC热稳定剂、工业催化剂、农业杀虫、杀菌剂、海洋防污剂、木材防腐剂的锡，以及被用于生产硅胶植入物以及一线抗肿瘤铂制剂化疗药物）；其四，机体代谢障碍（如机体铜代谢相关酶的活性障碍从而引起铜代谢障碍相关疾病）。

2重金属中毒对机体的危害

虽然某些重金属（如锰、钴、锌等）是机体必需且具有重要生理功能的微量元素，然而一旦其在体内累积含量超标，同样会引起重金属中毒而产生严重的机体器官及系统功能损害［1-12］。各种过量的重金属及其化合物对人体许多器官几乎都具有不同程度的损害作用，那些易受重金属侵害的组织器官包括呼吸系统（例如钴或镉中毒引起的弥漫性肺间质纤维化）［11，12］、内分泌系统（例如钴中毒引起的地方性甲状腺肿）［11］、皮肤系统（例如钴和锑引起的接触性皮炎和放射性损伤）［11］、泌尿系统（例如镉中毒引起的蛋白尿和肾衰竭）［12］、骨骼系统（例如镉中毒引起的骨骼疼痛和关节变形和氟引起的骨质疏松）［12］、神经系统（例如汞中毒引起的脑神经损害和铊中毒引起的多发性神经炎以及砷中毒引起的神经麻痹）、造血系统（例如铅中毒和镉中毒引起的贫血）［6，12］、消化系统（例如铜中毒和钴中毒引起的胃肠功能紊乱以及铁中毒引起的肝硬化和肠坏死）［5，12］、心血管系统（例如镉中毒引起的心脑血管疾病和高血压等）［12］、视觉系统（例如汞中毒和钴中毒引起的视觉障碍）［11］、以及听觉系统（例如多种重金属引起的听觉障碍）［1-16］等（表）。重金属损害听觉系统虽然不至于丧命，但是严重影响患者的生活质量。近年来，重金属中毒对听觉系统功能的影响逐渐引起更多人们的重视。虽然目前对各种重金属损害听觉系统的现象已经有一些初步的了解，但是重金属引起听觉系统中毒性损害的机制研究和防治研究仍处于起步阶段。

表1　不同重金属（含化合物）对机体各系统的损害作用

3重金属的耳毒性作用

3.1铅中毒及耳毒性

铅中毒主要损害人体神经系统、造血系统、消化系统以及心血管系统等。流行病学资料和动物实验研究显示，铅中毒可损害听觉器官从而引起听觉障碍，而且暴露在含铅环境职业工人的血铅含量与纯音听力损失程度呈正相关［21］。在儿童铅中毒的调查研究发现，血铅水平升高可增加儿童听力损失的危险性［22］。甚至脐血铅水平与婴幼儿听性脑干反应异常也显著相关，提示胎儿期血铅增高可能会影响中枢听觉系统［23］。另外，在铅中毒导致听力损失协同因素的相关研究中，研究者还发现老年人血铅水平与年龄相关性听力损失高度相关，并认为长期慢性铅暴露是发生老年性聋的重要危险因素之一［24］。动物实验研究发现，高浓度铅暴露可使豚鼠耳蜗听神经复合动作电位（CAP）振幅明显降低同时伴有CAP反应阈的升高，而耳蜗微音器电位（CM）却未发生明显改变，提示其对听觉系统的损伤可能主要发生在听神经纤维和螺旋神经节［25］。与此一致的是，吴学文等在耳蜗器官体外培养实验中发现，高浓度铅仅损害螺旋神经节细胞及其听神经纤维，但对耳蜗毛细胞并无明显的损害作用［7］。然而，Lasky等研究却发现高浓度铅暴露可使猴耳声发射（DPOAE）明显异常，提示猴的耳蜗外毛细胞功能可能也会受到铅中毒的影响［26］。这种实验结果的差异是否可能与耳的铅中毒存在种属差异有关还有待进一步研究。

3.2汞中毒及耳毒性

环境中重金属汞（Mercury）的污染来源于自然界中存在的汞和人类使用煤燃烧的污染［27］。大气中的重金属汞可借助风力在全球范围内扩散，最终在环境微生物的作用下转变成有机汞。有机汞中的甲基汞是一种具有强毒性的重金属化合物。甲基汞可以在海洋生物体内积累富集，最终经食物链被人体摄取而引起人类汞中毒。1956发生在日本的"水俣病"事件，就是因为患者食用了含有甲基汞的鱼类而引发神经系统、运动系统、肾脏、肝脏以及免疫系统等一系列毒性反应。此外，水俣病患者往往伴有明显的视觉和听觉功能障碍，说明汞中毒对视觉系统和听觉系统均产生严重损伤［28］。Wassick等研究发现，暴露于甲基汞小鼠的听性脑干反应（ABR）阈值显著增高并以高频听力损失更明显［29］。Rice等也发现长期慢性低剂量的甲基汞暴露足以导致猴的高频听力减退［30］。Liang等发现在出生早期暴露于甲基汞可加剧年龄相关性听觉损害，这种耳聋的机制可能是因为甲基汞抑制了外毛细胞的钾离子电流从而导致外毛细胞的机电转换功能障碍［31］。

3.3镉中毒及耳毒性

镉（Cadmium）及其化合物在工业中被广泛用于制造镍镉电池、颜料、合金、塑料制品等。经多种途径进入人体并在体内积累的镉最终导致镉中毒。六十年代发生在日本富山县神通川流域的“痛痛病”就是因镉污染而导致当地居民普遍镉中毒。镉中毒除了造成肺水肿、腹痛、骨骼疼痛变形、及肾功能衰竭之外，还伴随着明显的听觉损害作用［5，12］。动物实验证实大鼠镉暴露后内耳中呈现明显的镉积累，并且内耳中的镉含量与血液及肾皮质中镉浓度的升高密切相关。Ozcaglar等发现，实验动物饮用含镉水30天后，大鼠ABR和耳声发射畸变产物（DPOAE）均发生明显异常，这种听觉功能的异常呈现明显的镉剂量依赖关系。其中ABR的波I潜伏期明显延长而波III、波V潜伏期及波间期无明显改变，由此研究者推测，镉对听觉系统的主要作用部位可能是发生在内耳。Ozcaglar等还发现饮用低浓度含镉水的动物只发生听觉损害，而饮用高浓度含镉水的动物不仅出现听力损失同时还伴有明显的肾功能障碍，提示镉引起的耳毒性损害可能早于镉对肾脏的损害［32］。刘洪等在耳蜗器官体外培养实验中也发现，高浓度镉不仅损伤耳蜗毛细胞同时损伤耳蜗听神经纤维和螺旋神经节细胞，这种损伤呈现明显的剂量依赖关系和时间依赖关系［5］。镉引起的耳中毒机制被认为与耳蜗内细胞的氧化/抗氧化失衡存在密切的关系，进而激发了内耳细胞的凋亡程序而导致内耳细胞的自我毁灭［33-35］。研究者还发现袢利尿剂呋塞米与镉联合应用可加强镉引起的耳毒性［36］，提示血迷路屏障的开放可能促使更多的镉或其它耳毒性物质进入内耳，从而加重了镉或其它耳毒性制剂在内耳的积聚［37-39］。

3.4砷中毒及耳毒性

砷（Arsenic）是一种类金属元素，虽然砷元素本身的毒性较低，但存在于自然界的含砷化合物却具有很强的毒性，流行病调查结果证实砷中毒主要来源于职业性砷中毒或地方性砷中毒［40-44］。1968年发生在我国台湾嘉义、台南两县的“乌脚病”，就属于典型的饮水型砷中毒。砷中毒可造成机体多器官损害，除了损害皮肤粘膜、肝脏和周围神经系统之外，特别对颅脑神经，尤其对视神经、嗅神经、听神经的损伤最为常见。李泽宇等在277例饮水型砷中毒患者的调查中发现，37.5%（104）的患者都发生了不同程度的听力损失［43］。赖燕等对职业砷中毒人群的调查中发现，出现听力损失的砷中毒患者占所有调查人数的12.5%［44］。Bencko等在一燃煤发电厂污染区调查10岁小孩人群时发现，多数毛发中砷含量超标者都伴有听觉障碍并且以低频听力损失更为明显［45］。对砷中毒伴随听觉障碍患者的调查发现，在砷中毒早期往往出现耳鸣和头晕的症状，之后才逐渐发展为感音神经性耳聋［46］。目前对于砷中毒动物实验研究尚且有限，有关砷的实验动物耳毒性表现及其损害机制都还有待进一步研究。

3.5锰中毒及耳毒性

锰（Manganese）是人体必需的微量元素之一，参与机体许多重要的生理功能。但是机体一旦摄入过量的锰就会导致锰中毒［47］。锰中毒同样主要来源于职业性锰中毒和地方性锰中毒［48］。锰中毒主要损伤中枢神经系统的苍白球和尾状核及丘脑，因此锰中毒患者大多呈现动作笨拙、肢体僵直、语言不清、强迫行为等症状。除了损害中枢神经系统之外，锰中毒同样会引起听觉功能障碍［49］。Ma等通过动物实验发现，以100mg/kg的剂量全身应用氯化锰可引起锰在小鼠内耳液中形成高浓度积聚，即使停止用药后2周，实验组小鼠内耳中积聚的锰仍然显著高于对照组，说明锰进入机体后可在内耳蓄积而且不易被清除［50］。我们在耳蜗器官体外培养实验中发现，锰可损伤耳蜗螺旋神经节细胞、听神经纤维和耳蜗毛细胞，再次证实锰确实具有损害内耳感觉上皮和周边听神经元的毒性作用［4］。锰的耳毒性机制可能与锰暴露激发了耳蜗螺旋神经节细胞的凋亡程序有关，而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）可通过抑制caspase的活化减轻锰造成的内耳损伤［6］。流行病学调查结果显示，长期从事焊接、冶炼等具有高浓度锰尘暴露几率的工人在工作多年后大多出现耳聋、耳鸣和眩晕等内耳受损症状［51-53］。由于锰污染工作区往往同时暴露于噪声环境，因此很难确定这种听觉障碍究竟是由噪声引起还是锰中毒造成，亦或是二者协同作用的结果［49，53］。有关锰中毒引起的听觉系统损害危险因素的协同作用还有待于进一步研究。

3.6钴中毒及耳毒性

钴（Cobalt）做为机体合成维生素B12的原料成为人体必需的微量元素之一，钴在人体中有助于健康的含量应该是在1.1mg～1.5mg，然而体内一旦发生过量的钴蓄积则必然导致钴中毒。钴中毒的来源主要是职业暴露，例如因从事钴矿开采、搪瓷制造、电镀等行业而暴露于钴污染环境。但是近年来，由于钴合金被广泛用于人工假体的制作，体内安装钴合金人工假体患者正在接受医源性钴暴露而成为一种新的钴暴露源［54，55］。钴中毒对感觉神经系统特别是视觉系统和听觉系统具有明显的损害作用［56］。Gardner等在调查17名接受氯化钴治疗贫血的患者中发现，其中4位患者用药后出现耳鸣，1位患者出现的低频听力损失在停药后10周逐渐恢复，但是当再次应用氯化钴时患者又再次发生了听觉障碍，这一实例说明体内钴含量与听觉损害之间的密切相关［57］。动物研究发现，高剂量静脉注射钴制剂不仅造成了兔的视神经元和视神经纤维损伤，而且导致耳蜗神经元和毛细胞的丢失，并且这种损害程度与剂量和时间呈明显的依赖关系［58］。李鹏等在耳蜗器官体外培养实验中发现，氯化钴可构成对耳蜗听神经纤维和螺旋神经节细胞的严重损害，但对耳蜗毛细胞的损害作用较轻，这种损害随着剂量的增加和时间的延长而明显加重，并且钴造成的螺旋神经节细胞破坏与细胞内氧化/抗氧化失衡以及最后跟进的凋亡信号释放密切相关［59］。

3.7有机锡中毒及耳毒性

有机锡被大量用来生产PVC热稳定剂、工业催化剂、农业杀虫剂、杀菌剂、海洋防污剂、木材防腐剂等［60］，除了职业暴露之外，有机锡污染水源和富集于海洋生物体内的有机锡通过食物链造成更为广泛的污染源，因此有机锡的污染问题日益受到人们的重视［61］。在诸多有机锡化合物中，三甲基锡（TMT）和三乙基锡（TET）对神经系统的作用极强，但两者对神经系统的损害部位并不相同，前者主要损伤神经元胞体而后者主要损害神经纤维的髓鞘，因此TMT可能主要攻击神经元的细胞体，而TET却可造成神经纤维特异性脱髓鞘病变［62］，然而TMT和TET中毒均可造成听觉障碍并且首先影响高频听力［63，64］。动物研究结果显示，TMT中毒后首先影响耳蜗CAP电位，然后才造成CM电位的降低，提示TMT对外周听觉损伤系统的损害可能是从神经损害开始，然后才逐渐累及耳蜗感觉毛细胞［65］。我们最近在耳蜗离体器官体外培养系统的实验中发现，TMT选择性破坏耳蜗螺旋神经节细胞及其神经纤维，但是对耳蜗毛细胞却没有明显的损害作用［66］。

3.8铂制剂及其耳毒性

抗肿瘤铂制剂（如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等）是临床抗癌治疗一线用药。然而，铂制剂在发挥其破坏肿瘤细胞作用的同时，对机体健康组织也造成极大的伤害。铂制剂的主要副作用包括肾毒性、耳毒性、神经毒性、骨髓抑制等［1-3，8，9，13-16，67-76］。由于人们一向把铂制剂的毒副作用归因于抗肿瘤效应而忽略了这些药物本身的重金属属性。铂类制剂的耳毒性相关研究中，做为耳毒性作用最强的铂制剂，顺铂主要破坏耳蜗毛细胞、螺旋神经节以及血管纹上皮细胞。和其它许多耳毒性药物一样，当全身系统用药时，顺铂对毛细胞的破坏也是从耳蜗底回开始逐渐向顶回扩展，并且对外毛细胞的损害早于对内毛细胞的损伤［1，2，9，67，68］。然而在耳蜗离体培养系统，顺铂造成的耳蜗毛细胞损害却均匀分布，不再呈现从底回向顶回扩展的病变模式［9，13，16］。做为抗肿瘤铂制剂的第二代产品，卡铂的耳毒性作用相对较轻。值得注意的是，卡铂可特异性破坏南美栗鼠的耳蜗内毛细胞和耳蜗I型螺旋神经节，以及前庭I型毛细胞和与其相联系的前庭大神经元。卡铂引起的听神经元及神经纤维脱髓鞘病变使之成为理想的听神经病动物实验模型之一［1，3，8，69-74］。第三代铂制剂的奥沙利铂和奈达铂对耳蜗螺旋神经节及其神经纤维的毒性作用要强于对耳蜗毛细胞的毒性作用［1，14，15］。由于铂制剂只有进入细胞才能发挥其对细胞的毒性损害作用，而细胞对顺铂的吸收和排出只能通过细胞的铜转运蛋白Ctr1和ATP7A及ATP7B来实现，因此在应用铂制剂的时候，如果暂时封闭铜离子转运通道或者促进细胞对铜或铂的外排，这种“御敌于国门之外”的新策略是防护铂制剂耳毒性的理想新措施［1-3，9，13，16，67］。抗肿瘤铂制剂造成细胞损害的机制涉及氧自由基损害、P53凋亡通路启动、Caspase-8的活动等诸多与其它重金属类似的损害模式和死亡通路［1，2，8，9，67-69，75］。

3.9铜中毒及其耳毒性

铜在体内与蛋白质相结合构成体内含铜活性蛋白质及含铜酶，参与机体造血、代谢、生长、免疫以及神经调节等许多生理过程。一旦铜缺乏或过量都可造成相关酶的活性障碍而致病。临床上常见两种典型的分别被称之为Menkes病（MD）和Wilson病（WD）的遗传性铜代谢障碍综合征。前者是一种X-连锁隐性遗传铜缺乏综合征，主要由胎盘、胃肠道、血脑屏障等部位铜转运体ATP7A突变导致进入细胞内的铜和铂无法被包装运出而发生的一种常染色体隐性遗传铜中毒综合征，后者则主要是由于肝脏和胆道的铜转运体ATP7B突变而导致铜的排泄障碍所引起。由于ATP7A和ATP7B都是将铜和铂从细胞内向外转运的转运子，因此其突变实际上都造成了铜和铂的排泄障碍，因此这两种病可以被视为典型的铜过量而引起的铜中毒。研究发现，铜代谢障碍与多种神经退行性疾病如老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒病等发病有关。Hernandez等［77］利用斑马鱼研究发现斑马鱼外侧线感觉毛细胞对铜的毒性作用十分敏感，即使铜的剂量降低到几个微摩尔（1-50μM CuSO4）也足以导致毛细胞凋亡。我们在哺乳动物也发现，如果应用小于200μM硫酸铜不会造成离体培养大鼠耳蜗细胞的损害，但是如果把硫酸铜的剂量增大到500μM，就会造成耳蜗毛细胞的明显破坏［2，9，16，67］。

4展望

在日新月异的科技革新发展背后，隐藏着危害人类健康的环境污染问题，这些潜在的危险因素目前正在逐渐引起人们的重视。重金属及其化合物污染对人类健康造成的影响已经向人们敲响了警钟。由于各种重金属及其化合物的神经毒性和耳毒性作用并不完全相同，说明不同的重金属及其化合物攻击听觉系统的靶目标也可能不尽相同。因此探讨不同重金属及其化合物的内耳损害模式及其损害机制，对于正确理解各种重金属的耳毒性机制并为进一步采取有效的针对性防护措施具有着重要的意义。

1Ding D，Allman BL，and Salvi R.Review：ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs.Anat Rec（Hoboken），2012.295（11）：1851-67.

2Ding D，He J，Yu D，et al.New insights on cisplatin ototoxicity.Canadian Hearing Report，2013.8（1）：29-31.

3Ding D，Jiang H，Fu Y，et al.Ototoxic effects of carboplatin in cochlear organotypic cultures in chinchillas and rats.Journal of Otology，2012.7（2）：92-101.

4Ding D，Roth J，and Salvi R.Manganese is toxic to spiral ganglion neurons and hair cells in vitro.Neurotoxicology，2011.32（2）：233-41.

5Liu H，Ding D，Sun H，et al.Cadmium-induced ototoxicity in rat cochlear organotypic cultures.Neurotox Res，2014.26（2）：179-89.

6Wang L，Ding D，Salvi R，et al.Nicotinamide adenine dinucleotide prevents neuroaxonal degeneration induced by manganese in cochlear organotypic cultures.Neurotoxicology，2014.40：65-74.

7Wu X，Ding D，Sun H，et al.Lead neurotoxicity in rat cochlear organotypic cultures.Journal of Otology，2011.6 （2）：45-52.

8丁大连，亓卫东，屈燕，等.卡铂及其耳毒性.中华耳科学杂志，2008.6（2）：134-144.

9丁大连，亓卫东，张梅，等.顺铂及其耳毒性.中华耳科学杂志，2008.6（2）：125-133.

10丁大连，Salvi R.锰中毒及其耳毒性.丁大连主编内耳科学.中国科学技术出版社，2010：330-336.

11李鹏，丁大连，曾祥丽，等.钴的神经毒性及耳毒性.中华耳科学杂志，2015.13（1）：57-63.

12刘洪，孙虹，丁大连，等.镉中毒及其耳毒性.中华耳科学杂志，2011.9（1）：50-53.

13Ding D，He J，Allman BL，et al.Cisplatin ototoxicity in rat cochlear organotypic cultures.Hear Res，2011.282（1-2）：196-203.

14Ding D，Jiang H，Fu Y，et al.Ototoxic model of oxaliplatin and protectionfromnocitinamideadenine dinucleotide.Journal of Otology，2013.8（1）：22-30.

15Ding D，Wu X，Liu H，et al.Ototoxicity and neurotoxicity of nedaplatin in cochlear organotypic cultures Abstr Assoc Res Otolaryngol，2011：208.

16He J，Ding D，Yu D，et al.Modulation of copper transportersinprotectionagainstcisplatin-induced cochlear hair cell damage.Journal of Otology，2011.6（2）：53-61.

17Prasher D.Heavy metals and noise exposure：health effects.Noise Health，2009.11（44）：141-4.

18Shargorodsky J，Curhan SG，Henderson E，et al.Heavy metals exposure and hearing loss in US adolescents.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2011.137（12）：1183-9.

19Ding，D.，R.Salvi，and J.A.Roth，Cellular localization and developmental changes of Zip8，Zip14 and transferrin receptor 1 in the inner ear of rats.Biometals，2014.27（4）：731-44.

20Ding，D.，R.Salvi，and J.A.Roth，Cellular localization and developmental changes of the different isoforms of divalent metal transporter 1（DMT1）in the inner ear of rats.Biometals，2014.27（1）：125-34.

21Forst LS，Freels S，and Persky V.Occupational lead exposure and hearing loss.J Occup Environ Med，1997. 39（7）：658-60.

22Schwartz，J.and Otto，D.Lead and minor hearing impairment.Arch Environ Health，1991.46（5）：p.300-5.

23秦锐，周鸣，鲍红琴，等.婴儿听性脑干反应与胎儿期低水平铅暴露的相关分析 （英文）.中国临床康复，2004 （36）：8411-8413.

24Park SK，Elmarsafawy S，Mukherjee B，et al.Cumulative lead exposure and age-related hearing loss：the VA Normative Aging Study.Hear Res，2010.269（1-2）：48-55.

25Yamamura K，Terayama K，Yamamoto N，et al.Effects of acuteleadacetateexposureonadultguineapigs：electrophysiological study of the inner ear.Fundam Appl Toxicol，1989.13（3）：509-15.

26Lasky RE，Maier MM，Snodgrass EB，et al.The effects of leadonotoacousticemissionsandauditoryevoked potentials in monkeys.Neurotoxicol Teratol，1995.17（6）：633-44.

27曾少军，曾凯超，杨来.中国汞污染治理的现状与策略研究.中国人口.资源与环境，2014（S1）：92-96.

28Hoshino AC，Ferreira HP，Malm O，et al.A systematic review of mercury ototoxicity.Cad Saude Publica，2012. 28（7）：1239-48.

29Wassick KH，Yonovitz A.Methyl mercury ototoxicity in mice determined by auditory brainstem responses.Acta Otolaryngol，1985.99（1-2）：35-45.

30Rice DC，and Gilbert SG.Exposure to methyl mercury from birth to adulthood impairs high-frequency hearing in monkeys.Toxicol Appl Pharmacol，1992.115（1）：6-10.

31Liang GH，Jarlebark L，Ulfendahl M，et al.Mercury （Hg2+）suppression of potassium currents of outer hair cells.Neurotoxicol Teratol，2003.25（3）：349-59.

32Ozcaglar HU，Agirdir B，Dinc O，et al.Effects of cadmium on the hearing system.Acta Otolaryngol，2001.121（3）：393-7.

33Kim SJ，Jeong HJ，Myung NY，et al.The protective mechanismofantioxidantsincadmium-induced ototoxicity in vitro and in vivo.Environ Health Perspect，2008.116（7）：854-62.

34Kim SJ，Um JY，Kim SH，et al.Protective effect of rosmarinic acid is through regulation of inflammatory cytokine in cadmium-induced ototoxicity.Am J Chin Med，2013.41（2）：391-404.

35Agirdir BV，Bilgen I，Dinc O，et al.Effect of zinc ion on cadmium-induced auditory changes.Biol Trace Elem Res，2002.88（2）：153-63.

36Whitworth CA，Hudson TE，and Rybak LP.The effect of combined administration of cadmium and furosemide on auditory function in the rat.Hear Res，1999.129（1-2）：61-70.

37Ding D，McFadden SL，Woo JM，et al.Ethacrynic acid rapidly and selectively abolishes blood flow in vessels supplyingthelateralwallofthecochlea.Hearing Research 2002.173：p.9.

38Ding D，McFadden SL，Browne RW，et al.Late dosing with ethacrynic acid can reduce gentamicin concentration in perilymph and protect cochlear hair cells.Hearing Research，2003.185（1-2）：90-96.

39丁大连，蒋海燕，L.McFadden S，等.利尿酸是打开血-迷路屏障的钥匙.中华耳科学杂志，2004（01）：p.43-48.

40王连方，颜世铭.环境砷与地方性砷中毒.广东微量元素科学，1997（06）：7-12.

41荀黎红，吴丛雅.地方性砷中毒与人体多系统损害的研究进展.国外医学（医学地理分册），1998（04）：3-6+14.

42金银龙，梁超轲，何公理，等.中国地方性砷中毒分布调查（总报告）.卫生研究，2003（06）：519-540.

43李泽宇，郑宏君，韩萍，等.饮水型地方性砷中毒引起神经系统损害的临床观察及研究.中华神经科杂志，1998 （02）：29-31.

44赖燕，文忠，李胜.职业性慢性砷中毒所致颅神经损害.职业与健康，2002（06）：34-35.

45Bencko V，Rames J，Fabianova E，et al.Ecological and human health risk aspects of burning arsenic-rich coal. Environ Geochem Health，2009.31 Suppl 1：239-43.

46孙素梅，王凡，蔡洁.砷中毒性周围神经病的研究进展.中国工业医学杂志，2007（04）：p.244-246.

47荆俊杰，谢吉民.微量元素锰污染对人体的危害.广东微量元素科学，2008（02）：6-9.

48姜岳明，迟晓文，张振明.锰毒作用表现的研究.铁道劳动安全卫生与环保，2001（04）：245-248.

49Nikolov Z.Hearing reduction caused by manganese and noise.JFORL J Fr Otorhinolaryngol Audiophonol Chir Maxillofac，1974.23（3）：231-4.

50MaC，SchneiderSN，MillerM，etal.Manganese accumulationinthemouseearfollowingsystemic exposure.J Biochem Mol Toxicol，2008.22（5）：305-10.

51Josephs KA，Ahlskog JE，Klos KJ，et al.Neurologic manifestationsinwelderswithpallidalMRIT1 hyperintensity.Neurology，2005.64（12）：2033-9.

52Bouchard M，Mergler D，Baldwin ME，et al.Manganese cumulative exposure and symptoms：a follow-up study of alloy workers.NeuroToxicology，2008.29（4）：577-83.

53Korczynski RE.Occupational health concerns in the welding industry.Appl Occup Environ Hyg，2000.15（12）：936-45.

54吴茂江.钴与人体健康.微量元素与健康研究，2013 （04）：61-62.

55Ikeda T，Takahashi K，Kabata T，et al.Polyneuropathy caused by cobalt-chromium metallosis after total hip replacement.Muscle Nerve，2010.42（1）：140-3.

56Catalani S，Rizzetti MC，Padovani A，et al.Neurotoxicity of cobalt.Hum Exp Toxicol，2012.31（5）：421-37.

57Gardner FH.The use of cobaltous chloride in the anemia associated with chronic renal disease.J Lab Clin Med，1953.41（1）：56-64.

58Apostoli P，Catalani S，Zaghini A，et al.High doses of cobalt induce optic and auditory neuropathy.Exp Toxicol Pathol，2013.65（6）：719-27.

59Li P，Ding D，Gao K，et al.Ototoxic Effects of Cobalt in Cochlear Organotypic Cultures Vitro.Abstr Assoc Res Otolaryngol，2015.38：23-24.

60Cima F.Tin：Environmental Pollution and Health Effects，in Encyclopedia of Environmental Health，O.N.Editorin-Chief：Jerome，Editor.2011，Elsevier：Burlington. 351-359.

61江桂斌，国内外有机锡污染研究现状.卫生研究，2001 （01）：1-3.

62Aschner M.and Aschner JL.Cellular and molecular effectsoftrimethyltinandtriethyltin：relevanceto organotin neurotoxicity.Neurosci Biobehav Rev，1992.16 （4）：427-35.

63Clerici WJ，Chertoff ME，Brownell WE，et al.In vitro organotin administration alters guinea pig cochlear outer hair cell shape and viability.Toxicol Appl Pharmacol，1993.120（2）：193-202.

64Clerici WJ.，Ross B.，and Fechter LD.Acute ototoxicity of trialkyltins in the guinea pig.Toxicol Appl Pharmacol，1991.109（3）：547-56.

65Fechter LD，Clerici WJ，Yao L，et al.Rapid disruption of cochlear function and structure by trimethyltin in the guinea pig.Hear Res，1992.58（2）：166-74.

66Yu J，Ding D，Sun H，et al.Neurotoxicity of trimethyltin inratcochlearorganotypiccultures.Neurotoxicity Research，2015.DOI：10.1007/s12640-12015-19531-12642.

67Ding D，Allman A，Yin S，et al.Cisplatin ototoxicity Nova Science Publishers，Inc.，2011.Chapter 2（Hearing Loss Classification，Causes and Treatment）：39-63.

68Ding D，Jiang H，Wang P，et al.Cell death after coadministration of cisplatin and ethacrynic acid.Hear Res，2007.226（1-2）：129-39.

69Zhou Y，Ding D，Kraus KS，et al.Functional and structural changes in the chinchilla cochlea and vestibular system following round window application of carboplatin. Audiol Med，2009.7（4）：189-199.

70丁大连，王坚.卡铂对灰鼠螺旋神经节的早期损害.听力学及言语疾病杂志，1998.6（2）：65-67.

71丁大连，王家东.卡铂损害灰鼠前庭神经元和前庭I型毛细胞的定量观察.听力学及言语疾病杂志，2002.10 （3）：170-173.

72丁大连，郑向阳.灰鼠疆孔内听神经纤维的定量观察.中华耳鼻咽喉科杂志，1998.33（1）：30-31.

73Ding DL，Wang J，Salvi R，et al.Selective loss of inner hair cells and type-I ganglion neurons in carboplatintreated chinchillas.Mechanisms of damage and protection. Ann N Y Acad Sci，1999.884：152-70.

74丁大连，蒋海燕，王家东，等.卡铂对离体培养成年灰鼠前庭毛细胞的损害.听力学及言语疾病杂志，2003.11 （4）：281-283.

75Ding D，Wang P，Jiang H，et al.Gene expression in cisplatin ototoxicity and protection with p53 inhibitor. Journal of Otology，2009.4（2）：15-24.

76Ding D，Jiang H，and Salvi R.Local application of copper sulfate protects cochlear hair cells against carboplatin in chinchillas.Abstr Assoc Res Otolaryngol，2012：p.56.

77Hernandez PP，Moreno V，Olivari FA，et al.Sub-lethal concentrations of waterborne copper are toxic to lateral line neuromasts in zebrafish（Danio rerio）.Hear Res，2006.213（1-2）：1-10.

（收稿:2015-07-26）

Ototoxic effects of heavy metals

YU Jintao，DING Dalian，SUN Hong，Richard Salvi
1 Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，410013 Hunan，China 2 Center for Hearing and Deafness，State University of New York at Buffalo，Buffalo，NY，14214，USA

Many heavy metals are essential trace elements.However，heavy metal pollution can cause toxic effects to organism and ecosystem.Heavy metals and their compounds can enter the body through contamination of food，water，air，or absorption directly through the skin.Since the heavy metals are not completely metabolized by the organism，they are gradually accumulated in the tissue until reach the critical level causing toxic effects.Heavy metals and their compounds can injure almost all organs in varying degrees. However，different heavy metal may not target identical organ，whereby different heavy metal poisoning often exhibit a variety of clinic symptoms.To exert the toxic effects of heavy metals to the inner ear，the heavy metals and their compounds must first be transported into the inner ear from the bloodstream，cerebrospinal fluid，or round window membrane through different approaches，and then result in the damage to sensory hair cells and/or nerve system in the inner ear.Eventually lead to hearing impairment and balance disorders.The lead，mercury，cadmium，arsenic，manganese，cobalt，tin，platinum，copper are commonly encountered heavy metals in the environmental pollution.All these heavy metals can damage the auditory system directly or indirectly.In order to raise awareness of heavy metal ototoxicity，we have reviewed the ototoxic effects of various heavy metals and their possible toxic mechanisms in current article.

heavy metals；ototoxicity；neurotoxicity；cochlea；vestibule

丁大连，主任医师.Email:dding@buffalo.edu

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2016.01.021

国家自然科学基金（No.81170912），湖南省研究生革新基金71380100016