PEBP4蛋白的表达及与肺鳞状细胞癌分化转移的关系

2016-01-23 07:36虞桂平
中华胸部外科电子杂志 2016年3期
关键词:信号转导激酶标志物

虞桂平

·综述·

PEBP4蛋白的表达及与肺鳞状细胞癌分化转移的关系

虞桂平

肺癌是一种严重威胁人类健康的疾病,尤其是肺鳞状细胞癌。因此,必须寻找更加精确、有效的分子标志物,为肺癌的早期发现、预后判断以及靶向治疗等提供科学依据。PEBP4属于磷脂酰乙醇胺结合蛋白(PEBP)家族的成员,不仅参与MAPK信号通路的抑制作用,还参与JNK通路的抑制,促进AKT的激活。最近研究资料还显示,PEBP4蛋白的过表达与多种肿瘤的发生、发展以及侵润转移相关。该文对PEBP4表达与肺鳞状细胞癌分化转移的关系进行了综述。

肺癌; 分化转移; PEBP4蛋白; 信号通路

肺癌是一种严重威胁人类健康的疾病,随着肺癌发病率和病死率的不断升高,肺癌越来越引起广大研究者的关注[1-2]。肺癌原发于支气管黏膜和肺泡[3],是常见的恶性肿瘤,其发病率和病死率居于各种恶性肿瘤之首。2007年全球总计新发肺癌约150万例,占全部肿瘤的12%[4]。随着环境污染的进一步恶化和控烟的不利,肺癌的发病率在我国呈上升趋势,2000年至2005年,我国肺癌发病人数增加11.6万,增长30.4%[5]。肺癌在过去30年间增加了4倍之多,已取代肝癌成为我国肿瘤死亡的首位病因。

近30年来,肺癌治疗方面有了很大的进步,但肺癌生存率仍然不容乐观[6]。肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征。大多数癌症患者死于转移性癌而并非原发性癌[7]。肺癌转移不仅是恶化的标志,而且是治疗失败与死亡的重要原因[8]。深入研究肺鳞状细胞癌侵袭转移的分子机制,寻找理想的用于早期诊断或判断预后的标志物,探索有效的治疗手段,具有重要的临床意义。肿瘤标志物对于恶性肿瘤,特别是对于肺癌的辅助诊断价值已得到同行的公认,在肺癌的不同发展阶段释放入血的标志物种类和数量存在很大的不同,目前国内外学者都倾向于筛选有价值的肿瘤标志物进行检测。为此,我们必须寻找更加精确、有效的分子标志物,为肺癌的早期发现、预后判断以及靶向治疗等提供科学依据[9]。

一、PEBP4的结构和功能

磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(phosphatidylethanolamine-binding protein 4,PEBP4)是磷脂酰乙醇胺结合蛋白(phosphatidylethanolaminebinding protein,PEBP)家族的一个新成员。1984年,Bernier等从牛脑中提取到一个相对分子量为21 000~23 000的胞质可溶性蛋白质,由于其与磷脂酰乙醇胺具有较高的亲和力而被命名为PEBP[8]。PEBP家族是由一类具有与磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)结合能力的碱性蛋白所组成。这类蛋白广泛表达于多种植物和动物,如秀丽线虫、果蝇以及哺乳动物等[8]。PEBP的氨基酸序列与其他蛋白无明显序列相似性,这显示它在结构与功能上均具有特性。此后,不断有研究发现PEPP不仅在细胞膜的构建与重塑过程中发挥重要作用,还在信号转导、神经系统分化、发育等生理和病理过程中扮演一定角色。PEBP的结构在生物界是中高度保守的,分别对5种哺乳动物(人、猴、牛、大鼠、小鼠)的PEBP进行测序后发现,彼此之间的氨基酸序列同源性超过90%。不同种属的PEBP家族成员都具有非常相类似的结构域:即由1个大的β-折叠与连接在两侧相对较小的β-折叠以及2个C端α-螺旋组成。在此结构中,存在一个高度保守的磷酸盐结合袋,对PEBP的功能非常重要[10-11]。

PEBP家族又可分为不同的亚家族,主要包括RKIP(Raf-1kinase inhibitor protein)、PEBP4和线粒体核糖体蛋白质L38(mitochondrial ribosomal proteinL38,MRPL38)等,不同的亚家族具有既相似又不同的生物学功能。例如,RKIP蛋白属于PEBP家族,该家族成员从细菌到人超过400多个。RKIP不仅能够结合小分子配体化合物,也能够结合蛋白质,如Raf-1、MEK和ERK激酶。Yeung等[12]发现,Raf-1激酶主要通过其结构域Ⅰ和Ⅱ结合RKIP,而RKIP的多个蛋白区域参与结合Raf-1,主要位于RKIP的BspEI-PpuMI片段(K77-G108)上。RKIP与Raf-1结合后,可以阻止Raf-1的N区(331~349a.a.)被Ras激酶磷酸化,导致MEK与Raf-1分离,从而阻止MEK的磷酸化和激活。RKIP相关的亚家族(包括RKIP/PEBP1、PEBP2和PEBP4)均能够抑制MAPK信号通路[12]。其中RKIP/PEBP1蛋白的表达具有促进凋亡、阻止癌细胞转移的功能[13],而PEBP4蛋白的表达则具有抑制凋亡的功能[14]。

人PEBP4是通过大规模随机测序方法从人骨髓基质细胞(bone marrow stromal cell,BMSC)cDNA文库分离得到的。采用X线晶体衍射对人PEBP(hPEBP)的结构进行测定后,发现该蛋白由4个n螺旋与9个β折叠构成,主要特征是具有1个较大的中心β折叠区,由6个β折叠片以希腊钥匙模型形式(Greek-key motif)存在,在区域末端有1个结合口袋.与推定的膜结合表面相邻,被认为是重要的配体结台位点。其余的3个β折叠组成了1个小的反平行日片,组装在中心口片的转角处。在4个α螺旋中,1个位于氨基端。1个位于羧基端,另2个α螺旋组装在中心β折叠片的两边,其中羧基末端的α螺旋可部分调节配体结合位点与膜磷酸盐等配体的结合[15]。数据库检索显示该蛋白结构巾的折叠区与其他已确认的蛋白家族均不同。人类PEBP4基因定位于染色体8p21.3,其mRNA长901bp,可表达出含227AA的蛋白,主要表达于哺乳动物的睾丸、心脏、骨骼肌和甲状腺等组织,少量表达于肺、肝、脊髓、脑、肾上腺和骨髓等组织[16],在质膜生物合成、神经发育、精子发生、细胞凋亡等生理、病理过程中发挥重要作用[17]。最近的研究资料显示,PEBP4的高表达与多种肿瘤的发生、发展以及浸润转移相关。PEBP4在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等癌症的细胞和组织中的表达均高于正常对照组,在肿瘤组织中高表达的PEBP4可能使肿瘤细胞对肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)引起的凋亡起抵抗作用[17]。

二、PEBP4与肿瘤的表达

Liu等[18]研究发现,PEBP4在乳腺癌细胞株MCF-7细胞中高表达,PEBP4可以通过增强雌激素受体(estrogen receptor,ER)α的转录激活能力,抑制蛋白酶体对ERα的降解,从而促进肿瘤细胞的增殖,而且PEBP4的这种效应不依赖于它对ERKl/2和Akt磷酸化的调控。Qiu等[19]研究发现,PEBP4在卵巢癌和前列腺癌细胞中的表达均高于其在正常对照组中的表达,在正常组织中PEBP4和溶酶体共定位,在TNF-α的刺激下则可以移位至细胞膜,与Raf-1和MEK1相互作用,抑制MAPK的信号通路;PEBP4在成纤维细胞系L929中过表达可以抑制TNF-α诱导的凋亡[20],保护卵巢癌细胞系CaoV-3,对抗由TRAIL引起的凋亡[21]。最近研究还发现,PEBP4在视网膜神经节细胞中特异表达,可以促进细胞的迁移;PEBP4能够促进乳腺癌细胞转移到肺[22]。另外,抑制PEBP4在MCF-7细胞中的内源性表达,可以减少保护性蛋白如Bcl2和Bcl-xL的表达,增强凋亡相关蛋白p53、p21CIP/WAF和Bcl-2相关X蛋白(BCL2-associated X protein,Bax)等的表达[23]。由此可见,PEBP4蛋白在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。但有关PEBP4是否在肺鳞状细胞癌中表达以及是否在肺鳞状细胞癌的发生、发展中起重要作用,目前未见相关报道。

肺癌常见的组织学类型有很多种,包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和小细胞癌。一般肺癌诊断时疾病多已处于晚期,但是近年来,随着影像学技术的发展、支气管镜技术的提高、肺癌筛查和肺癌早期诊断分子标志物的应用,早期肺癌的诊断,特别是肺癌的癌前病变的检出率明显增高,这为肺癌的治愈提供了希望[24]。目前,临床上采用以化疗为主的综合疗法治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)已获得广泛共识,但即使是一线含铂方案化疗也只能获得8~11个月的生存期以及35%~40%的1年存活率[25]。

临床上通过免疫组织化学法分析癌基因p63以及甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)的表达水平来协助诊断肺鳞癌。肺鳞癌均表达p63而不表达TTF1[26]。最近证据[27]表明p40(p63的同型异构体抗体)对鳞状细胞核特异性更高(ΔNP63),比传统p63抗体更敏感。还有一些鳞状细胞免疫标志物也被广泛应用于临床实践,如高分子量的细胞角蛋白5/6(cytokeratin 5/6,CK5/6),但由于组织学差异和染色分级系统不完善,其诊断的特异性和敏感性还有待进一步研

究[28]。

因此,本研究拟通过RT-PCR、免疫组织化学、流式细胞仪检测细胞周期和Western Blot方法检测PEBP4蛋白和mRNA在肺鳞状细胞癌组织及其癌旁相对正常组织中的表达情况,探讨PEBP4与肺鳞状细胞癌的发生发展、侵润转移以及分化之间的关系,以期为肺鳞状细胞癌的早期诊断以及靶向治疗等提供实验依据[29]。

PEBP4与Raf-1和MEK相互作用形成一个三元复合物,从而抑制Raf-1-MEK1/2-ERK1/2信号转导通路[30,31]。另外,PEBP4不仅参与MAPK信号通路的抑制作用,还参与JNK通路的抑制,促进AKT的激活[32]。

促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)链是真核生物的信号传递网络中非常重要的途径之一,在基因表达调控以及细胞质功能活动中能够发挥关键作用。MAPK链现在认为由3类蛋白激酶MAP3KMAP2K-MAPK组成,均通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子[32]。

MAPK信号通路包括MAP激酶(MAPK)、MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶激酶)和MAPK激酶(MEK、MKK或MAPK激酶)。在哺乳动物中,已经发现5种不同的MAPK信号转导通路。其中ERK1/2信号转导通路负责调控细胞生长和分化,JNK和p38MAPK信号转导通路能够在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用[33]。MAPK属于Ser/Thr蛋白激酶的一种,能够在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份,并且在细胞周期调控中发挥重要的作用。目前,MAPK家族中至少有4个成员已被纯化和深入地研究,如p42mapk、p44erk1、p54MAPK和p44mpk。MAPK还能够促进血管内皮细胞增殖及新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的血液和营养,加速肿瘤细胞的生长,促进癌细胞的扩散[34]。

活化的AKT可以磷酸化Bcl-2家族中的Bad,引起Bad与伴侣蛋白(Chaperone)14-3-3结合,从而阻断Bad与Bcl-2或Bcl-xL形成二聚体,使Bad不能发挥促细胞凋亡作用[35];Akt可以磷酸化NF-κB,激活它的转录功能,使促进细胞存活的Bcl-2家族成员Bcl-xL表达增强,从而促进细胞存活[36]。PEBP4在多种肿瘤组织中高表达,由此削弱了JNK的抗肿瘤作用,促进细胞的生长和增殖,大大促进了AKT的激活,抑制细胞的凋亡。由此可见,PEBP4蛋白与肿瘤细胞的增殖凋亡相关。

PEBP4可以促进AKT的激活,通过AKT/mTOR/p70s6k途径活化p70s6k,促进肌动蛋白的细丝重构,促进细胞运动;活化的AKT还可以经P13K/AKT/mTOR途径,上调MMP-2的表达,增加NF-κB的转录活性,增加MMP-9产量,同时NF-κB还能上调COX-2的表达;过表达的PEBP4也可以直接上调COX-2的表达,而COX-2可以激活缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)、抑制内细胞凋亡,诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)等促血管生成相关因子的表达,促进肿瘤血管的生成[37]。另外,AKT还可以下调E-钙黏素的转录,促使上皮间叶细胞转换,使细胞间的黏附减少,增加了细胞的运动性和侵袭性[38]。由此可见,PEBP4蛋白与肿瘤细胞的侵袭转移相关。

三、问题和展望

PEBP4的过表达在肺鳞状细胞癌的发生发展以及侵润转移过程中可能起着重要的作用。有必要进一步深入了解PEBP4在肺鳞状细胞癌的发生发展以及侵润转移过程的具体机制,以便进一步认识肺鳞状细胞癌的发生发展,为肺鳞状细胞癌的治疗提供新策略和新靶点,为抗肿瘤药物的开发提供新的方向。

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Expression of PEBP4protein and its relationship with differentiation and metastasis of squamous cell carcinoma of lung


Yu Guiping.Department of Thoracic and Cardiac Surgery,Jiangyin Hospital,Medical College of Southeast University,Jiangyin 214400,China Corresponding author:Yu Guiping,Email:xiaoyuer97103@163.com

Lung cancer,especiallysquamous cell carcinoma of lung,is a diseasewhich posesserious threat to human beings.Therefore,more accurate and effective molecular markersshould befoundin order to provide a scientific basis forthe early detection,prognosisprediction and targeted therapyof lung cancer.Phosphatidylethanolamine-binding protein 4(PEBP4)belongs to the phosphatidylethanolamine binding protein family members,whichnot onlyinhibitsthe MAPK signaling pathway,but also participatesin the inhibition of JNK pathway andpromotion of AKTactivation.It has been recently reported thattheoverexpression of PEBP4protein is relatedtothe development and metastasis of a variety of tumors.This review discusses the relationship between the expression of PEBP4and differentiation and metastasis of squamous cell carcinoma of lung.

Lung cancer; Differentiation and metastasis; PEBP4; Signaling pathway

2016-03-10)

(本文编辑:周珠凤)

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2016.03.10

江苏省第四期“333工程”培养资金资助(BRA2014043);2015年吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金

214400 东南大学医学院附属江阴医院胸心外科

虞桂平,Email:xiaoyuer97103@163.com

虞桂平.PEBP4蛋白的表达及与肺鳞状细胞癌分化转移的关系[J/CD].中华胸部外科电子杂志,2016,3(3):177-181.

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