代谢综合征与心血管疾病的研究进展

杨丽华 戴海龙 光雪峰

综 述

代谢综合征与心血管疾病的研究进展

杨丽华 戴海龙 光雪峰

代谢综合征； 心血管疾病； 病理生理

随着我国经济的发展和人民生活水平的改善，某些不良生活方式（高热量、高脂饮食，体力活动减少）、社会老龄化问题的出现，心血管疾病已经成为人类健康的头号杀手。由于代谢综合征包含一系列促进心血管疾病发生发展的危险因子，代谢综合征患者心血管疾病的患病率及病死率明显升高，目前已成为心内科医师关注的热点。

1 代谢综合征的定义及诊断标准

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是多种代谢成分异常聚集的病理状态，包括腹部肥胖或超重、致动脉粥样硬化血脂异常［高甘油三酯（TG）血症及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低下］、高血压及胰岛素抵抗和（或）葡萄糖耐量异常。有些标准还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症、促炎症状态（C反应蛋白增高）及促血栓状态［纤维蛋白原增高和纤溶酶原抑制物-1（PAI-1）增高］。1988年Reaven[1]在Banting Lecture上正式提出了“X综合征”的概念，其内容包括胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症、不同程度的糖耐量异常、高甘油三酯和低高密度脂蛋白水平，并认为胰岛素抵抗是这些疾病的共同病因学基础。1989年Kaplan[2]将糖耐量异常、中心性肥胖、高血压、血脂和脂蛋白异常四种情况同时存在的现象称作“死亡四重奏”，提出中心性肥胖是该综合征具有代表性的组分。1995年Stern[3]提出了共同土壤学说，认为糖尿病、高血压、冠心病等都是从胰岛素抵抗及其继发的代谢异常这一共同土壤中生长出来的。1997年Zimmeet等主张将其命名为代谢综合征。1999年WHO正式提出并采用“代谢综合征”概念，确定其为相对独立和具有独特临床意义的一种疾病[4]。关于代谢综合征的诊断标准，原没有统一规定，直到2005年4月14日，国际糖尿病联盟（IDF）在综合了来自世界六大洲糖尿病学、心血管病学、血脂学、公共卫生、流行病学、遗传学、营养和代谢病学专家意见的基础上，颁布了新的代谢综合征工作定义，这是国际学术界第一个关于代谢综合征的全球统一定义。IDF新的诊断标准是中心性肥胖，欧洲、东地中海及中东男性腰围≥94 cm及女性腰围＞80 cm，南亚洲、中国男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm，加上下列2个或2个以上条件：①甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L或血脂异常接受相应治疗者；②高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性＜1.04 mmol/L，女性＜1.30 mmol/L或血脂异常已接受相应治疗者；③空腹血糖≥5.6 mmol/L或已被诊断为2型糖尿病接受治疗者；④血压≥130/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或已被诊断为高血压并接受相应治疗者。2013年版《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准为以下5条中的任意3条或更多：①腰围：男性≥90 cm，女性≥85 cm；②TG≥1.7 mmol/L；③HDL-C<0.9 mmol/L；④血压升高：收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg，已接受相应治疗或已诊断为高血压；⑤空腹血糖升高：空腹血糖≥6.1 mmol/L，或糖负荷后2 h≥7．8 mmoI/L，或已确诊并接受相应治疗。

2 代谢综合征与心血管疾病的流行病学研究

流行病学调查已确定了心血管疾病的主要危险因素：高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等。而这些因素常在MS患者身上同时出现。Arnlov等[5]对175名成年男性追踪30多年发现，患有MS的中年男性心血管事件风险及总死亡率会增加。全球52个国家参与的INTERHEART研究证实，血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、缺乏运动、精神紧张、饮食缺少蔬菜水果及大量饮酒能解释世界范围内男性和女性、不同地区、各个年龄段心肌梗死的绝大部分危险。MS是多种心血管危险因素的集合，与非MS者相比较，其患心血管病的危险显著增加。对INTERHEART研究中的26 903例参与者进一步研究发现，应用国际糖尿病联盟和WHO诊断标准，MS患者发生心肌梗死的风险均显著增加[6]。Mottillo等[7]汇总了国际上87项代谢综合征与心脑血管疾病的研究结果，显示MS患者发生心脑血管疾病的风险及死亡率均高于非MS患者。由此可见，代谢综合征的最直接后果是心血管疾病的患病率和病死率大大增加。

3 代谢综合征与心血管疾病的关系

3.1 胰岛素抵抗（IR）与心血管疾病 病理状态下的IR曾一直被认为是MS的中心环节。胰岛素抵抗就是指患者体内的组织对于胰岛素的敏感性异常降低，从而引发胰腺对于胰岛素分泌的增加，引发高胰岛素血症[8]。高胰岛素血症使机体抗氧化能力减弱，直接损害内皮细胞，造成动脉管壁破坏，特别是冠状动脉，这是糖尿病导致心血管疾病的重要原因之一。IR还可以升高纤溶酶原激活物抑制物PAI-1的水平，导致血小板活动加剧，纤溶、凝血系统发生改变，增加动脉粥样硬化血栓形成、心肌梗死、心肌纤维化等心血管疾病（CVD）患病风险[9]。一氧化氮（NO）是血管及内皮维持正常功能的关键因子，在调节血管紧张度及血小板聚集性上有重要生理作用。IR时内皮功能紊乱，产生NO的能力减弱，且NO生物学效应降低，增加CVD患病风险[10]。国内外许多研究均证实，IR与原发性高血压密切相关，相关机制和上述NO的生物学效应降低密切相关。另外，IR状态对跨膜交换离子有一定影响，一方面降低钙离子ATP酶的活性，另一方面通过细胞膜电压依赖的钙通道使钙离子内流增加，致细胞内钙离子水平增高，使血管收缩、血管阻力增加，血压升高[11,12]。

3.2 肥胖与心血管疾病 一般认为，肥胖和胰岛素抵抗是MS发病的中心环节[13]。目前，在各种诊断标准中，腹型肥胖均作为MS的主要诊断指标之一，它比全身性肥胖更容易发生代谢异常。东方人包括中国和日本，腹型肥胖较突出，体质量正常者往往也存在腹型肥胖，更易发生MS。肥胖通过诱导炎性因子，刺激游离脂肪酸和干扰素的释放可导致机体IR[14]，进而促进动脉粥样硬化形成、血压增高等危害。脂肪细胞分泌的瘦素、脂联素也和心血管疾病有关。近年来，大量动物实验及临床研究表明，脂联素在改善胰岛素抵抗、保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化、抗炎、增强脂肪酸氧化等方面扮演了重要角色。当机体处于胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化、肥胖状态时，血浆中的脂联素水平明显下降，预示着心血管病发生的风险增加[15]。肥胖者体内脂联素水平降低。低脂联素血症与IR、血脂紊乱和炎症标志物C反应蛋白（CRP）等密切相关，被认为是MS的生化标志。与脂联素相反，肥胖患者体内瘦素分泌增多，瘦素能促进儿茶酚胺的分泌、转换，使血压增高，心率增快。另外，肥胖还可以对心脏产生直接的影响。肥胖时基础代谢率加大，心输出量增加，这种增加不是通过提高心率，而是通过增加每搏输出量来实现的，长期的高心排血量状态导致心脏负荷加重、左心室肥大和舒张功能障碍。另外，中心性肥胖所造成的内脏脂肪代谢紊乱将产生较多的炎症因子例如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等和血管活性物质直接作用于心血管系统，造成心血管系统损害[16]。欧洲一项对4880例经皮冠脉介入治疗患者的远期全因死亡率的队列研究发现，与正常体重指数（BMI）患者比较，BMI介于27.5～30.0的患者死亡危险降低，提示高BMI与冠心病的5年生存率增加相关[17]。

3.3 脂代谢异常与心血管疾病 MS患者的血脂代谢特征是外周血TG显著增高，而HDL-C降低。正常情况下，胰岛素抑制脂肪分解，但在胰岛素抵抗的状态下促进脂肪分解，使过多的游离脂肪酸（FFA）释放入血。过多的血脂在血管壁沉积，导致动脉粥样硬化。在IR状态下，脂蛋白脂酶对胰岛素刺激的反应减弱，高密度脂蛋白产生减少，而低密度脂蛋白增多。血管内皮细胞中产生大量的低密度脂蛋白之后，会有大量的过氧化氢、超氧阴离子等物质产生并释放，上述两种物质均属活性氧，可直接影响内皮细胞新陈代谢作用。一旦产生大量的过氧化及超氧阴离子等活性氧物质，便可直接引发内皮细胞凋亡，同时可阻碍细胞内部一氧化氮合成酶正常作用，促进一氧化氮降解作用，最终引发炎性细胞浸润、内皮细胞损伤和动脉粥样硬化[18]。

3.4 慢性炎症状态与心血管疾病 近年来有学者提出代谢综合征的炎症病因学理论，认为代谢综合征患者机体炎症信号通路激活及炎症细胞因子产生异常，而代谢综合征各组分之间很可能是靠这种低度慢性炎症反应来相互联系的，因此认为代谢综合征从某种意义上来说是一种低度的全身性炎症状态[19]。另有学说认为，动脉粥样硬化是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受各种因素损伤而产生的过度化炎症性增生性反应。因此，代谢综合征的炎性状态可能会加速动脉粥样硬化斑块的形成和破裂。

3.5 高尿酸血症与心血管疾病 目前许多研究表明，高尿酸血症往往伴随着MS出现，提示可能在MS发病过程中也起到一定的作用。有些标准已经将高尿酸血症作为MS的诊断标准之一。尿酸在生理状态下对于血管内皮细胞具有保护作用。但是高尿酸血症时，尿酸会加重内皮的氧化应激损伤，激活炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少NO生成，多种途径损伤血管内皮细胞功能。而内皮功能障碍在高血压、心血管疾病及肾脏病的发生中均起到重要的作用[20]。

综上所述，MS与心血管疾病的关系密切，极大地增加了其患病率和病死率。但是MS组分繁多，发病机制复杂，而且互为因果，具体发病机制尚未明确。目前一般认为肥胖是MS发生的源头，胰岛素抵抗是MS发生的核心因素，炎性反应在MS发生中扮演重要角色。预防MS的意义远大于治疗。研究表明，健康教育和强化生活方式对MS的预防和治疗至关重要，强化生活方式是对MS患者的有效干预措施[21]。治疗重点是根据患者具体的代谢异常成分和异常程度进行防治。改善生活方式、消除腹部肥胖、改善IR，并应用有效药物长期治疗血脂、血压、血糖等代谢成分异常，降低每一个相关的危险来全面降低对心血管危险性的影响。

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The research progress of metabolic syndrome and cardiovascular disease

Metabolic syndrome； Cardiovascular diseases； Pathophysiology

国家自然科学基金（项目编号:81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．05．002

R54

A

1672-5301（2016）05-0389-04

2015-11-09）