腮腺婴幼儿血管瘤的治疗策略

马晓荣，欧阳天祥



述 评

腮腺婴幼儿血管瘤的治疗策略

马晓荣，欧阳天祥

腮腺； 婴幼儿血管瘤； 普萘洛尔； 手术治疗; 口服药物治疗； 注射治疗； 个性化综合治疗

婴幼儿血管瘤是婴幼儿常见的良性肿瘤之一，发病率为1.0%～10.0%，且存在明显性别差异，女性多于男性，比例为3∶1～5∶1。由于种族不同，其发病率也稍有差异。高加索人种的发病率高达5.0%～10.0%；而在非洲裔的婴幼儿中，发病率约为2.8%[1]。在早产儿中，低体质量出生是婴幼儿血管瘤发病的危险因素，体质量每减少500 g，患血管瘤的风险可增加40.0%[2]。婴幼儿血管瘤具有独特的生命周期，基本分为两个阶段，包括增殖期和消退期。出生后2～4周被患儿家长发现，4周至6个月内快速生长，6～8个月开始消退，80.0%患儿在7～12岁时就基本或完全消退。血管瘤的病因、病理、生长机制和生物学特性迄今尚不完全清楚。特殊部位和特殊类型的血管瘤一直是临床治疗的难题。婴幼儿血管瘤好发于颌面颈部，笔者在前期临床观察数据统计时发现，约57.0%的婴幼儿血管瘤发生于颌面颈部，而唾液腺也是经常受累的器官。Batsakis[3]曾报道，累及唾液腺的婴幼儿血管瘤中，超过90.0%的病例瘤体起源于腮腺组织，腮腺婴幼儿血管瘤具有其独特的生物学特性，临床治疗往往相当棘手。

1 腮腺婴幼儿血管瘤的临床表现及特点

腮腺区血管瘤在临床上比较多见，约占儿童腮腺肿瘤的50.0%左右，病变往往累及单侧腮腺区，少数病例累及双侧腮腺区，两侧发病率并无明显差异。笔者前期回顾性研究收集了26例患儿，女性19例，男性7例;左侧腮腺区发病为12例，右侧腮腺区发病为13例，1例患儿累及双侧腮腺区[4]。腮腺区婴幼儿血管瘤可通过其临床表现、询问病史及体格检查作出初步诊断，核磁共振检测有利于明确病灶侵犯的范围以及区分病变为局灶性或节段性，便于评估病变的严重性或对瘤体进一步增殖可能产生的并发症进行预测。核磁共振检测往往在T1加权显示等信号，T2加权显示高信号；增强检测后，T1加权脂肪抑制后可显示瘤体异质性的增强影像。多普勒超声检查可以观测增殖期瘤体滋养动脉，引流静脉以及复杂的微动静脉瘘。与其他部位婴幼儿血管瘤相比，血管瘤位于腮腺深叶时往往发病不易被家长早期发现，而瘤体增殖较大后导致半侧面部不对称畸形时才引起家长的注意。混合型腮腺区婴幼儿血管瘤在出生时或出生后不久皮肤即出现明显的红斑。病变范围较小的腮腺区婴幼儿血管瘤仅仅表现为局部隆起及红斑，有30.0%～35.0%腮腺区婴幼儿血管瘤往往累及邻近组织或器官，最终发展为严重问题，包括气道受压导致呼吸受限，耳道堵塞引起不同程度的听力功能受损。涉及同侧眶内的瘤体压迫眼球或视神经，可引起视力发育异常。快速增殖的瘤体内存在大量动静脉微瘘，局部血循环量明显增加，导致患儿心脏负荷增加[5]。快速增殖导致瘤体中央区域组织缺血坏死引起溃疡，并伴发感染，有研究统计，腮腺区婴幼儿血管瘤溃疡发生率约为60.0%，远高于浅表血管瘤5.0%的溃疡发生率。巨大的瘤体导致患儿严重容貌受损，造成家庭巨大心理、社交压力。由于巨大深部婴幼儿血管瘤瘤体内存在大量动静脉微瘘，这可能是血管瘤生长的动力之一。腮腺婴幼儿血管瘤病理可表现为孤立性、局灶性或节段性分布肿块。节段性血管瘤不同于局灶性血管瘤，更具有侵袭性，增殖期可延续至生后18～24个月[6]。

2 腮腺婴幼儿血管瘤的手术治疗

由于婴幼儿血管瘤具有自我消退的特性，部分学者不建议积极治疗，可采取等待观察的策略。但对于部分巨大血管瘤患儿，由于瘤体本身对其他器官产生压迫及功能障碍，积极治疗已迫不及待，尤其是头面颈部病灶。腮腺巨大血管瘤所产生的严重并发症，比如气道压迫，使治疗显得更加迫切。在药物治疗无法解决严重并发症的情况下，手术切除可能是唯一解救患儿生命或快速减轻严重并发症的手段。在增殖期阶段，手术指征包括危及生命的气道梗阻，药物治疗无效情况下的瘤体大量出血以及溃疡。手术方式包括瘤体部分切除或同时行腮腺切除术。然而棘手的问题是，腮腺婴幼儿血管瘤并没有完整的包膜组织，往往侵犯周围组织，这种生长方式迫使瘤体完整切除变为不可能。因此，在增殖期间，手术的目的仅在于解除巨大瘤体产生的并发症。此外，残存的病灶仍会进一步增殖。面神经损伤引起的周围性面瘫是手术切除的最大风险，血管瘤侵犯腮腺和周围的面神经分支时，采用传统的腮腺切除手术，面神经损伤的概率大幅增加。婴幼儿面神经分支极细，局部解剖结构及解剖平面因巨大瘤体挤压推移，分支位置变动很大，同时术中出血导致术野不清，均会导致面神经损伤。神经电生理团队在术前进行面神经走行定位，术中面神经电位连续监测对面神经的医源性损伤起到保护作用，但为了减少术中出血，术区往往注射含有少许肾上腺素的局部麻醉药，这对面神经电生理检测存在干扰。对于消退后期残存的问题，比如纤维组织堆积导致面部臃肿、皮肤松弛下垂、局部红斑，手术时机选择性更大，安全性较高，手术效果相对明确，对消退后期的腮腺婴幼儿血管瘤手术治疗基本得到广大学者的认同。

3 腮腺婴幼儿血管瘤的口服药物治疗

婴幼儿血管瘤药物治疗包括皮质类固醇激素、干扰素、长春新碱、普萘洛尔等。激素和干扰素在普萘洛尔应用前是使用较广泛的药物。在治疗较小的局限性病灶时，激素局部间质注射即可控制。在处理较大病灶时，全身性应用激素可使80.0%以上的患儿获益，包括稳定瘤体快速增殖、促进消退以及溃疡愈合。在全身应用激素无效或具有激素治疗禁忌证的婴幼儿血管瘤患儿中，二线用药干扰素仍对80.0%以上的血管瘤有效，但干扰素也有较多且严重的不良反应，包括发热、白细胞减少、转氨酶升高、神经毒性症状等，限制了其在临床上的应用。然而，在腮腺婴幼儿血管瘤中，激素和干扰素的应用一直存在着争议。部分学者认为，激素和干扰素治疗腮腺区血管瘤的疗效与治疗其他部位血管瘤的疗效相似。Greene等[5]通过回顾性研究对100例腮腺婴幼儿血管瘤患儿的口服药物疗效进行分析，发现83.0%(56/67)患儿接受(8.8±3.8)个月激素治疗后瘤体稳定或快速消退。对激素无效的患儿再应用干扰素治疗，95.0%患儿获得良好效果。该作者认为，激素和干扰素对腮腺区婴幼儿血管瘤的疗效与其他部位的血管瘤并无差别。也有学者研究发现，腮腺血管瘤对激素和干扰素具有抗药性，这归因于腮腺自身具有高代谢功能以及外分泌功能，巨大瘤体内的大量动静脉微瘘也使药物的作用有所减弱。此外，Weiss等[7]对29例接受口服激素治疗的腮腺婴幼儿血管瘤患儿回顾性分析发现，所有患儿都经历了药物治疗带来的严重并发症，并且63.0%的患儿在停药后瘤体复发。自普萘洛尔应用于治疗婴幼儿血管瘤以后，口服激素或干扰素治疗巨大腮腺婴幼儿血管瘤已逐渐被放弃。

4 腮腺婴幼儿血管瘤的普萘洛尔治疗

2008年，法国Bordeaux儿童医院Leaute-Labreze等[8]报道，使用普萘洛尔治疗1例伴重症血管瘤的心肌病和1例伴血管瘤的心输出量增加患儿时，意外地发现血管瘤萎缩变小。此外，9例颌面部血管瘤患儿使用普萘洛尔,用药后24 h血管瘤颜色变浅，体积呈不同程度地缩小。普萘洛尔几乎对所有的婴幼儿血管瘤均有效且并发症少，不少学者推荐将普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤的首选药物[9]。Sadykov等[10]报道利用普萘洛尔(2 mg/kg·d)治疗71例颌面颈部婴幼儿血管瘤(含5例腮腺部血管瘤)，随访发现普萘洛尔对所有入选病例均表现出良好疗效，且未发生严重不良反应。Morais等[11]报道了1例双侧腮腺婴幼儿血管瘤伴破溃以及肝脏血管瘤的患儿在使用普萘洛尔(2 mg/kg·d)16个月后，腮腺及肝脏内的瘤体已基本完全消退。国人对普萘洛尔的耐受能力较差、敏感性较高，对β受体阻断药的敏感性较白种人至少高2倍，因此，临床应用普萘洛尔治疗血管瘤的剂量应较国外小。前期临床工作中，笔者应用小剂量普萘洛尔(1 mg/kg·d)治疗婴幼儿血管瘤的6个月随访研究发现，49.4%患儿瘤体完全消退，23.6%患儿瘤体绝大部分消退，27.0%患儿瘤体部分消退[12]。小剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的不良反应发生率较国外文献报道的使用常规剂量不良反应发生率低。较高的有效率及较低的不良反应发生率为临床治疗带来了更多保障。Zheng[13]报道采用普萘洛尔(1.0～1.5 mg/kg·d)治疗300余例婴幼儿血管瘤(包含腮腺婴幼儿血管瘤)获得了良好效果。Chang等[14]使用普萘洛尔(1 mg/kg·d)治疗87例腮腺婴幼儿血管瘤，除2例患儿无效外，其余85例患儿瘤体得到控制或消退，停药后瘤体复发率为12.6%。多普勒超声可检测到普萘洛尔治疗后血管密度明显下降，血流阻力指数增加，而在普萘洛尔治疗无效的2例患儿中，超声检测到的血流动力学未见改善，提示血流动力学对血管瘤的增殖有较大作用，并可作为预后的监测指标。对于普萘洛尔治疗腮腺婴幼儿血管瘤的远期效果，金云波等[15]发现，60.0%患儿在随访5年以上后仍存在少量瘤体、红斑和皮肤松弛，需要进一步治疗改善外观。需要注意的是，腮腺区巨大婴幼儿血管瘤并发了多种功能性、器质性问题，任何单一的治疗手段均无法解决问题，鉴于普萘洛尔的高效、低严重不良反应发生率、低治疗成本等优点，不失为临床医师的首选。

5 腮腺婴幼儿血管瘤的注射治疗

由于腮腺血管瘤手术风险巨大，对于大部分对腮腺血管瘤切除手术缺乏丰富经验的单位或医师来说，手术将是巨大的挑战，同时盲目地手术切除可能会导致医源性腮腺瘘、面神经损伤，甚至失血死亡等，加之部分患儿手术切除获益并未如预期，因此，非手术治疗获得较多临床医师的支持。硬化剂注射作为治疗血管瘤的一种有效手段，具有微创、低费用、可靠等优点，已经被广泛接受。硬化剂注射分为间质注射和血管腔内注射，但硬化剂间质注射有损伤面神经的可能，多数学者并不主张行间质注射。硬化剂包括平阳霉素、聚多卡醇、无水乙醇和鱼肝油酸钠等。平阳霉素可作用 G2期和S期快速分裂内皮细胞，抑制DNA合成，诱导DNA降解，平阳霉素注射后内皮细胞出现肿胀、空泡，细胞膜连续性破坏，血管壁增厚，血管腔逐渐狭窄闭塞。即使在血管瘤复发时再注射同样有效，且年龄越小，疗效越明显。平阳霉素注射后常引起过敏及发热，注射局部皮肤反应较重，容易发生皮肤局部溃疡坏死，长期使用后可使肺毛细血管内皮细胞损伤而引起间质性肺炎和肺纤维化。平阳霉素通常联合激素进行注射，激素可防止平阳霉素潜在的过敏反应并减少瘢痕形成，同时也可以控制瘤体生长并促进瘤体消退。利用无水乙醇及聚多卡醇等硬化剂进行血管腔内注射，可阻断血管瘤中大量动静脉微瘘，减少瘤体内血流量，消除高压快速血流加速血管瘤生长的动力作用。注射硬化剂后，再注射激素，使激素滞留在血管瘤腔内，加强了激素作用的有效性和持久性，并可减少激素流至全身的不良反应。单纯使用激素间质注射，可以避免长期口服激素引起的不良反应，但有效率并不高，Weiss等[7]报道，25例患儿接受激素注射后只有7例获得满意效果。

6 腮腺婴幼儿血管瘤的个性化综合治疗

根据婴幼儿血管瘤生长部位、大小、侵犯深度、增殖速度、并发症等不同，采取治疗的方法也各有不同，临床工作中往往根据患儿血管瘤的上述参数采取个性化治疗。腮腺婴幼儿血管瘤具有瘤体巨大、易侵犯或压迫邻近器官产生严重并发症、存在大量动静脉微瘘、增殖周期长及腮腺外分泌功能和高代谢引起对药物治疗敏感性降低等特点，结合治疗所需要到达的最终疗效(瘤体绝大部分消退，面部外形得到改善，红斑消失，伴随的并发症根治等)，任何单一治疗方案均无法满足，因此制定腮腺婴幼儿血管瘤的个性化综合治疗，有望能使患儿获益更多。前期工作中，笔者联合小剂量普萘洛尔口服以及硬化剂和激素瘤体血管腔内注射治疗了26例增殖期巨大腮腺婴幼儿血管瘤患儿[4]。普萘洛尔可以迅速收缩微血管，减慢血流速度，在使用普萘洛尔1～2 d行腔内注射硬化剂，所形成的微血栓更易稳定在微血管中发挥栓塞作用；同时微血管栓塞以及栓塞引起的肿胀进一步减少了瘤体内的血流，稳定了血流动力学，减少了快速血流促进血管生长的动力，并使得腮腺中的普萘洛尔浓度相对增高。硬化剂中加入激素，亦可以加强其促进瘤体消退、减轻炎症和面神经损伤的作用。口服普萘洛尔联合注射硬化剂，可以减少单一药物的使用剂量，并降低不良反应发生率，缩短治疗周期，减少复发概率，使患儿获益。伴有皮肤红斑的患儿，可以联合激光去除,阻断其表浅病灶进入快速增生期，为后期整形提供便利。伴有气道压迫或呼吸道、外耳道及眼眶受累的患儿，应及早与耳鼻喉科和眼科协同治疗。对于消退期后的组织臃肿、颜面部容貌受损、皮肤松弛，手术干预是必不可少的。手术时机的选择并没有严格限制，甚至部分学者推荐有经验的医师可以尽早为患儿施行瘤体切除以恢复患儿容貌[16]。总体而言，腮腺婴幼儿血管瘤是较多见、复杂、急切需要治疗的疾病，多学科、多方案联合的个性化综合治疗有望使患儿获益更多。

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200092 上海，上海交通大学医学院附属新华医院 整形外科

马晓荣(1982-)，男，上海人，主治医师，博士.

欧阳天祥，200092，上海交通大学医学院附属新华医院 整形外科，电子信箱：txouyang63@sina.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.06.002

2016-04-21)