检验结果参考变化值建立的探讨

陈红燕，　裘海文

检验结果参考变化值建立的探讨

陈红燕1，裘海文2

(1.宁波市镇海中医院检验科，浙江 宁波 315200；

2.宁波市第一医院检验科，浙江 宁波 315000)

摘要：参考变化值为两个检验结果合计的随机变异。可通过评价个体连续检验结果差值的统计学差异，实现患者检验结果的临床监测。检验工作者应在充分认识其理论的基础上正确建立参考变化值，并指导临床应用。

关键词：参考变化值；个体内生物学变异；检验结果

Investigation on the establishment of reference change values for test resultsCHENHongyan1，QIUHaiwen2

.(1.DepartmentofClinicalLaboratory，NingboZhenhaiHospitalofTraditionalChineseMedicine,ZhejiangNingbo315200，China； 2.DepartmentofClinicalLaboratory，NingboFirstHospital，ZhejiangNingbo315000，China)

Abstract:Reference change values (RCV) are the random variations of 2 test results of the total. Through the evaluation on the statistical significance of individual difference of continuous test results, the clinical monitoring of patients' test results can be performed. Medical laboratory technicians should establish reference change values correctly on the basis of full understanding of theory and guide the clinical application.

Keywords:Reference change value； Within-subject biological variation； Test result

临床检验的检测结果主要用于诊断和监测两种目的。判断一个检验结果是否异常或有无明显变化需根据该项目总体随机变异系数(coefficient of variation，CV总)的大小确定[1]。一个检验结果的CV总来源于个体内生物学变异(within-subject coefficient of variation，CVI)、分析变异(analytical coefficient of variation，CVA)和分析前变异，用公式可描述为CV总=(CVA2+CVI2)1/2(忽略分析前变异)。通常假定CV总为标准正态分布，扩展公式为CV总=Z×(CVA2+CVI2)1/2，式中Z值为标准正态分布的临界值[1-2]。对于监测性检验，某个体两个不同时间检验结果合计的随机变异来源于两个检验结果的CV总。因而两个检验结果合计的随机变异为“Z×(CVA2+CVI2)+ Z×(CVA2+CVI2)1/2”。由此推算为“21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2”。此两个检验结果合计的随机变异即参考变化值(reference change value，RCV)。RCV最初是由HARRIS等[3]提出，主要用于评价个体连续检验结果差值(变化值)的显著性。当个体因疾病或健康状况发生变化时，连续检验结果的变化值可高于RCV允许限。据此，评价变化值的显著性可用于患者检验结果的临床监测。目前，RCV在检验结果临床监测中的应用研究在国际上已受到较多关注[4-6]。考虑到国内已有部分检验项目的CVI研究数据[2]，因而有必要结合国内的情况，就国内人群的CVI数据引入RCV，用于患者疾病或健康状况的临床监测。我们拟通过结合国内人群19项临床生化检验项目的CVI研究数据，探讨建立检验结果RCV 的方法。

一、建立检验结果RCV 的方法

1.CVI数据来源本研究采集了曾洁等[2]研究的基于我国人群的CVI研究数据，包括钠(sodium，Na+)、钾(potassium，K+)、氯(chlorine，Cl-)、钙(calcium，Ca2+)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨酰基转移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、葡萄糖(glucose，Glu)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素(urea)、尿酸(uric acid，UA)共19项临床生化检验项目；同时采集并整理RICS等[7]报道的CVI研究数据，包括上述19项临床生化检验项目健康个体和不同疾病类型的CVI研究数据，见表1、表2。

表1　19项临床生化检验项目的CVI、

2.CVA通常取临床实验室室内质量控制过程医学决定水平处的CVA[1]。但CVA应足够小，普遍的建议[8]为CVA<0.5CVI。本研究取0.5CVI为最大的允许CVA。

3. 建立RCV最大允许限RCV最大允许限计算基于公式[1]：RCV=21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2，式中Z值通常选用95%概率下的1.96。本研究采用曾洁等[2]的CVI研究数据，按公式CVA=0.5CVI计算出19项临床生化检验项目的RCV最大允许限。

4. RCV允许限在健康个体和疾病状况下的应用判定观察健康个体和不同疾病类型之间的CVI研究数据，见表2。对CVI一致的检验项目，判定该检验项目的RCV允许限可用于健康个体和疾病状况的监测；对CVI不一致的检验项目，判定该检验项目按监测对象不同采用对应的健康个体或特定疾病类型的CVI计算RCV允许限。

表2　RICS等[7]报道的19项临床生化检验项目

健康个体和不同疾病类型的CVI

表2　RICS等[7]报道的19项临床生化检验项目

检验项目基质CVI(%)健康个体疾病个体疾病类型Cl-血清1.21.1高血压Cl-血清1.1肾功能减退Cl-血清1.8肾移植术后Cl-血清1.8慢性肾功能衰竭Cl-血清1.91型糖尿病Cl-血清2.2急性心肌梗死Cl-血清3.2慢性肝病Na+血清0.70.6高血压Na+血清0.7慢性肾功能衰竭*Na+血清0.81型糖尿病Na+血清0.8肾功能减退Na+血清0.9慢性肝病Na+血清1.0慢性肾功能衰竭*Na+血清1.1肾移植术后Na+血清1.5急性心肌梗死K+血清4.84.5高血压K+血清4.81型糖尿病*K+血清5.1慢性肾功能衰竭K+血清7.01型糖尿病*K+血清7.1肾移植术后K+血清7.7慢性肝病K+血清12.4急性心肌梗死K+血清13.3肾功能减退Ca2+血清1.91.3慢性肾功能衰竭*Ca2+血清1.6高血压Ca2+血清2.8慢性肾功能衰竭*Ca2+血清4.8急性心肌梗死Ca2+血清6.7肾功能减退TBilN/AN/AN/AN/ACr血清4.35.3慢性肾功能衰竭Cr血清5.91型糖尿病*Cr血清6.4肾功能减退Cr血清6.51型糖尿病*Cr血清11.5肾移植术后Cr血清13.0儿童慢性肾脏病Cr血清13.4急性心肌梗死Glu血清5.727.4肾功能减退UA血清8.610.1慢性肾功能衰竭UA血清10.31型糖尿病

续表2

注：*表示作者对每一疾病按CVI研究时采集的样本数、研究的持续时间等不同进行了细分；N/A为不可用

二、应用举例

采集基于我国人群的19项临床生化检验项目CVI[2]，取0.5CVI为最大的允许CVA[8]，计算得CVA。按公式[1]：RCV=21/2×Z×(CVA2+CVI2)1/2计算95%概率下的RCV最大允许限，结果见表1。

三、现状与展望

生物学变异为环绕体液组分自我平衡设定点的天然波动，有两个组分：个体内和个体间的变异。CVI可用于评价连续检验结果变化值的显著性，个体间生物学变异(between-subject coefficient of variation，CVG)可用于评估群体的生物参考区间；许多检验项目的CVI相比CVG要小很多[1]。因而用于监测目的时，会出现个体两个不同时间的检验结果处在生物参考区间内，但两个结果的变化值超出了CVI的情况。这种情况易被实验室人员或临床医生忽略。此时，可通过观察变化值是否超过建立的RCV允许限，若变化值高于RCV允许限，则提示监测的结果出现了显著的变化，从而提供有价值的临床信息。因而检验结果用于监测目的时，有必要采用RCV评价连续检验结果变化值的显著性，以弥补生物参考区间的不足。

当应用RCV评价连续检验结果变化值的显著性时，需考虑检验项目CVI的一致性[4]，即健康个体和不同疾病类型之间CVI的一致性。表2为RICS等[7]报道的19项临床生化检验项目健康个体的和不同疾病类型的CVI。本研究显示许多检验项目的CVI在健康个体和不同疾病类型之间出现不同程度的差异，仅部分检验项目的CVI保持了一致。因此，需对CVI不一致的检验项目按监测对象的不同采用对应的健康个体或特定疾病类型的CVI计算RCV允许限。目前检验项目生物学变异数据库[9]汇总了近200篇研究报告，包括不同基质(血清、血浆和尿液等)的300余项检验项目的生物学变异。许多检验项目疾病状况的CVI可能高于健康个体的CVI。据此计算的RCV用于监测疾病时将会增多假阳性结果的发生。本研究采用的19项临床生化检验项目的CVI数据来源于国内健康人群的调查资料，其研究已指明多数检验项目的CVI接近国外人群数据库的CVI，但部分项目有些差异[2]。RICS等[7]的研究整理汇总了现有国外文献不同疾病类型的CVI数据，而不同文献的生物学变异可能相差较大。从表2可见许多检验项目的CVI在健康个体和不同疾病类型之间出现了不同程度的差异，甚至同一疾病的CVI因研究时采集的样本数、研究的持续时间等不同而出现差异，仅有部分检验项目的CVI保持了一致。因此，尽管国内健康人群多数检验项目的CVI接近国外人群数据库的CVI，但是这些检验项目不同疾病类型的CVI是否可用于国内人群以及如何采用值得进一步商榷。应用RCV监测疾病时除了需考虑应用国内人群的CVI数据外，还需考虑采用特定疾病类型的CVI并计算RCV。

本研究使用的CVA是基于生物学变异质量规范“合适的性能”要求。当CVA<0.5CVI时，意味着由CVA造成的CV总增加<11.8%，认为是可以接受的额外个体变异[10]。由此说明当检验项目的CVA<0.5CVI(“合适的性能”要求)时，RCV对连续检验结果的监测是可靠的。临床实验室应当执行良好的质量控制程序，持续质量改进，将检验项目的CVA控制在目标范围内。否则，如CVA>0.5CVI，将增加RCV的假阳性结果，使检验结果的监测出现困难。

综上所述，基于国内人群19项临床生化检验项目的CVA建立的RCV允许限，可望作为患者检验结果的临床监测指标；同时，建立RCV允许限时需考虑健康个体和不同疾病类型之间CVI的一致性和检验项目的CVA质量要求。对CVI不一致的检验项目，应按监测对象的不同采用对应的健康个体或特定疾病类型的CVI计算RCV允许限。需指出的是，目前的生物学变异(个体内或个体间)基本上来源于小样本的以年轻人为主的健康人群。这样的数据是否适合于大样本的年龄跨度大、以各种疾病患者为主的医疗检测实际工作，还需经过更多设计良好的大规模临床实践验证。此外，生物学变异实验的数据统计分析目前并无公认一致的方式，这可能导致同一组数据得出不同的结论。因而，尚需更多的商榷和应用研究将RCV逐步引入到临床实践中。

参考文献

[1]陈文祥，申子瑜，杨振华. 临床检验分析质量指标的设定[J].中华检验医学杂志，2006，29(4)：298-300.

[2]曾洁，赵海舰，张传宝，等. 19项临床生化检验项目的分析前变异和个体内生物学变异[J].中华检验医学杂志，2010，33(8)：776-781.

[3]HARRIS E，BROWN S. Temporal changes in the concentration of serum constituents in healthy men. Distributions of within-person variances and their relevance to the interpretation of differences between successive measurements[J]. Ann Clin Biochem，1979，16(4)：169-176.

[4]COOPER G，DEJONGE N，EHRMEYER S，et al. Collective opinion paper on findings of the 2010 convocation of experts on laboratory quality[J]. Clin Chem Lab Med，2011，49(5)：793-802.

[5]CHEUVRONT SN，FRASER CG，KENEFICK RW，et al. Reference change values for monitoring dehydration[J]. Clin Chem Lab Med，2011，49(6)：1033-1037.

[6]FRANKENSTEIN L，WU AH，HALLERMAYER K，et al. Biological variation and reference change value of high-sensitivity troponin T in healthy individuals during short and intermediate follow-up periods[J]. Clin Chem，2011，57(7)：1068-1071.

[8]FRASER CG，HYLTOFT PP，LARSEN ML. Setting analytical goals for random analytical error in specific clinical monitoring situations[J].Clin Chem，1990，36(9)：1625-1633.

[9]CARMEN R.desirable specifieations for total error imprecision，and bias.derived from intra-and inter-individual biologic variation[EB/OL].(2014-10-20)[2014-11-14].http：//www.westgard.com/biodatabase1.htm.

[10]FRASER CG，HYLTOFT PETERSEN P，LIBEER JC，et al. Proposals for setting generally applicable quality goals solely based on biology[J]. Ann Clin Biochem，1997，34(1)：8-12.

(本文编辑：龚晓霖)

收稿日期：(2014-12-08)

中图分类号：

文章编号：1673-8640(2015)05-0529-04R446.1

文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.028

作者简介：陈红燕，女，1974年生，学生，副主任技师，主要从临床生物化学检验工作。