盐酸右美托咪定临床应用研究进展

秦庆华 黄立锋

盐酸右美托咪定是一种目前应用于临床的高度选择性α2肾上腺素受体激动剂，与另外一种α2肾上腺素受体激动剂可乐定相比，右美托咪定与α2肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，其α2：α1肾上腺素受体结合的比例接近1 620∶1[1]。由于右美托咪定具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经系统活性、心血管稳定效应、无呼吸抑制以及能明显降低术后谵妄、躁动发生等优点，目前在临床麻醉及ICU得到了广泛的应用[2]。此外，越来越多的证据表明，右美托咪定还具有预防缺血缺氧性损伤的器官保护作用，包括心肌保护作用、神经保护作用、肾脏保护作用等[3]。本文拟对右美托咪定的临床研究及应用进展进行综述。

一、药理作用及机制

右美托咪定是一个高度选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有广泛的药理学特性。α2肾上腺素受体是由G蛋白耦联的跨膜受体，包括α2A、α2B、α2C三种亚型，具有突触前、突触后以及突触外等不同作用部位。α2肾上腺素受体在体内广泛地分布于中枢及外周神经系统、自主神经节、体内各重要器官及血管等部位[4]。与可乐定相比，右美托咪定对α2A、α2C受体的亲和力更高。事实上，只有位于突触前的α2肾上腺素受体才具有临床意义，因为它们能够通过一种负反馈机制调节去甲肾上腺素和三磷酸腺苷的释放[5]。右美托咪定主要药理作用及机制：

1．催眠镇静作用：右美托咪定的催眠效应是通过位于脑干蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元的极化所介导，当右美托咪定激活位于脑干蓝斑核的α2肾上腺素受体时，抑制了腺苷酸环化酶的活化，降低了细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的含量。同时，还可促进神经末梢部位钾离子通过钙离子活化的钾离子通道外流并抑制钙离子的内流[6]。神经末梢部位膜离子电导的改变导致了细胞膜的超极化，抑制了蓝斑核神经元放电以及去甲肾上腺素能上行通路的活性[7]。当催眠剂量的右美托咪定注射到实验动物体内时，抑制了蓝斑核去甲肾上腺素的释放；对腹外侧核(VLPO)抑制的缺失增加了γ-氨基丁酸(GABA)及甘丙肽的释放，进一步导致蓝斑核及乳头结节核(TMN)的抑制。这种抑制反应引起了组织胺释放量的降低，类似于正常睡眠时蓝斑核去甲肾上腺素释放减少触发VLPO释放GABA及甘丙肽的过程。从麻醉学的观点考虑，引起蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的超极化是右美托咪定发挥镇静催眠作用的关键因素。

2．镇痛作用：α2肾上腺素受体的镇痛作用机制目前仍未完全阐明。右美托咪定激活脊髓后角突触前以及中间神经元突触后膜的α2肾上腺素受体使钾离子通道开放，促进钾离子外流，抑制钙离子内流，细胞膜超极化，抑制疼痛信号向大脑的传导；通过中枢水平产生作用，与脑干蓝斑α2受体结合，终止疼痛信号的传导；抑制外周Aδ 和C 类神经纤维对伤害性神经元的激活从而抑制伤害性神经递质P以及其他伤害性肽类的释放，产生镇痛作用[8]。

3．抗焦虑及抗交感作用：右美托咪定可激活脑干蓝斑核的α2C受体及突触前膜的α2受体，通过负反馈作用抑制去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经兴奋性，降低血浆儿茶酚胺浓度，可稳定血流动力学，降低血压和心率，产生抗焦虑及抗交感作用[9]。

二、器官保护作用

1．心肌保护作用：Okada等[10]发现，在离体小鼠心肌缺血实验模型中，右美托咪定可增加小鼠心肌缺血区与非缺血区的血流比率，减少心机梗死面积，改善冠脉血流量的恢复，维持氧供需的平衡。右美托咪通过调节跨壁流的重新分布使得心外膜的血流流向缺血的心内膜，同时激动突触前膜α2肾上腺素受体，减少儿茶酚胺的释放，降低心率并降低心肌氧耗，增加冠脉血流灌注，防止心内膜心肌缺血，从而起到对心肌有效的保护作用[11-12]。有研究发现，右美托咪定的心肌保护作用主要是通过激活心肌存活激酶，包括蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，Erk1/2)及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)，在心肌缺血/再灌注损伤时发挥保护作用[13-14]。α2肾上腺素受体是G蛋白耦联的跨膜受体，当右美托咪定激活α2肾上腺素受体时，通过G蛋白促进PI3K/Akt 以及Ras-MEK1/2(Ras蛋白-丝裂原活化蛋白激酶1/2)-Erk1/2 信号通路的活化，并通过下游一系列目前尚不完全清楚的分子机制产生心肌保护作用。

2．神经保护作用：右美托咪定的神经保护作用已在多个脑缺血实验动物模型中得到证实，而且还能显著改善脑损伤后的神经系统功能。Schoeler等[15]发现，1 μmol的右美托咪定能够对脑损伤小鼠发挥最大的神经保护效应，其效果要明显强于32°C中低温对脑损伤的保护效果。甚至在脑损伤后2～3 h使用右美托咪定仍然能够发挥显著的保护作用，Erk的活化可能参与了右美托咪定的神经保护效应。虽然右美托咪定的神经保护作用机制尚不明确，但儿茶酚胺通路在其中发挥了重要作用[16-17]。右美托咪定通过降低外周儿茶酚胺浓度，降低椎体神经元对兴奋性神经递质谷氨酸的敏感性，抑制神经元细胞内分解酶的持续活化及钙离子浓度的升高，减轻儿茶酚胺对神经组织的毒性作用并增加缺血区脑组织的灌注。右美托咪定还能通过激活α2肾上腺素受体抑制促凋亡线粒体信号通路的活化[18-19]。右美托咪定激活的α2肾上腺素受体能够活化抗凋亡的主要信号通路磷脂酰肌醇3(Pi3)/AKT信号通路并以磷酸化依赖的方式抑制促凋亡的信号分子，包括B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)相关死亡启动子和Bcl-2相关X蛋白(BAX)，增加促存活分子Bcl-2，从而抑制中枢神经节细胞的凋亡。另外，右美托咪定可能还通过肿瘤抑制基因p53调节BAX 及Bcl-2的表达发挥神经保护作用[20]。

3．肾脏保护作用：右美托咪定通过激活α2A肾上腺素受体抑制抗利尿激素(AVP)的释放，增加水通道蛋白-2受体的表达，降低水盐的重吸收，增加肾小球滤过率[21]；右美托咪定还能通过α2B肾上腺素受体以非AVP依赖的方式增加渗透性利尿从而发挥肾脏保护作用[22]。其他可能的机制还包括抑制肾皮质去甲肾上腺素的释放，促进心房钠尿肽(ANP)分泌等。

三、临床应用

1．术前用药：右美托咪定具有良好的镇静、镇痛、抗焦虑、稳定血流动力学效应，可有效地缓解有创麻醉操作和患者紧张情绪引起的血流动力学活动，因此常常作为麻醉前辅助药应用于临床。有研究证实麻醉诱导前15 min单次静脉注射右美托咪定0.33～0.67 μg/kg可产生明显的镇静作用，有效抑制气管插管及手术应激所引起的血流动力学波动且预防低血压和心动过缓发生，降低术中8%和术后17%的氧耗量[23]。

2．重症患者镇静：右美托咪定具有“清醒镇静”的独特优势，因此在机械通气的ICU重症患者中得到广泛应用。右美托咪定并不抑制患者的呼吸功能， 即使静脉给予大剂量的右美托咪定也不会引起明显的呼吸抑制，有助于重症患者的早期脱机，降低ICU住院费用[24]。虽然美国食品药品监督管理局(U.S. food and drug administration，FDA)批准的右美托咪定使用时间不超过24 h，但很多研究都证实右美托咪定可以安全地使用更长时间而不产生明显的不良反应。右美托咪定能够减少超过50%阿片类药物的用量，维持较高的PaO2/FiO2以及最小的呼吸抑制，缩短呼吸机使用时间，更利于ICU重症患者的早期脱机并恢复自主呼吸，效果明显优于咪达唑仑和丙泊酚类的镇静药物[25]。

3．在心脏手术中的应用：右美托咪定能够缓解气管插管时的血流动力学反应，减轻心脏手术时心肌缺血程度，维持心肌氧供需平衡，降低心脏手术患者心肌梗塞等围手术期并发症。Ji等[26]发现在围手术期静脉注射右美托咪定，能够有效抑制冠状动脉旁路移植术中的应激反应，发挥其抗炎、抗缺血再灌注损伤效应，提高患者院内、术后30 d及1年期的生存率。右美托咪定还能应用于接受二尖瓣置换术的肺动脉高压患者，降低肺血管阻力、肺动脉压以及肺毛细血管楔压，减少术后心血管不良事件的发生率。

4．在神经外科手术中的应用：右美托咪定在神经外科手术中发挥着越来越重要的作用。除了能够维持脑血流动力学稳定，右美托咪定还能预防气管插管和拔管时颅内压的突然升高。很多神经外科的手术需要术中病人的积极参与，包括手术治疗帕金森氏病时评估脑深部电刺激后的反应，电极植入，癫痫的手术治疗，布罗卡氏和韦尼克氏语言区附近的手术治疗等。右美托咪定同时具有镇静、镇痛等作用特点，使患者在进行清醒开颅手术时既能维持足够的镇静深度又易于唤醒，还能减少镇痛药物的用量，使患者能够积极参与术中神经功能的评估[27]。

5．在术后镇痛中的应用：术后疼痛多为较强的急性疼痛，是机体对疾病本身和手术创伤所产生的一种复杂的生理反应。剧烈疼痛不仅会造成患者精神紧张，烦躁不安，甚至会导致患者出现严重的术后并发症。右美托咪定通过中枢及外周的作用机制发挥镇痛作用，在术后镇痛治疗中得到了广泛的应用。崔云凤等[28]发现右美托咪定辅助舒芬太尼用于术后镇痛能够明显减少阿片类药物的用量，显著减少术后恶心呕吐、躁动、寒战的发生，提高患者对术后镇痛治疗的满意度。

6．其他：右美托咪定还可辅助清醒气管插管，应用于胸外科、老年及小儿患者、肥胖患者手术。研究证实，右美托咪定起效快，能迅速达到有效的镇静深度且易于调节，利于维持术中及麻醉苏醒期循环稳定，使患者术中及苏醒期血流动力学更平稳，减少心脑血管并发症的发生。另外，右美托咪定还能通过恢复突触前α2肾上腺素受体的负反馈作用，降低中枢肾上腺素能神经活性，发挥替代苯二氮卓类药物治疗急性酒精戒断症状的作用[29]。

四、小结及展望

作为一种新型高效的α2肾上腺素受体激动剂，右美托咪定具有镇静、镇痛，抗焦虑、术中血流动力学稳定、呼吸抑制轻、减少阿片类药物用量等优点，显示了其在临床应用中的优越性和使用价值。右美托咪定具有独特的“清醒镇静”特点，使患者术中既能维持足够的镇静深度，又易于唤醒。虽然低血压和心动过缓是其常见的不良反应，但由于右美托咪定起效快，作用时间短暂，从而保证了其在临床使用中的安全性。今后需对α2肾上腺素受体在体内的分布规律及下游信号通路进行深入研究，以便加深对右美托咪定作用机制的理解，扩展其临床应用范围，从而使更多的患者受益。

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