4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺

4-丙硫基邻苯二胺的制备工艺

冯思佳1，宋智梅2

(1.山东省济南第三中学，山东 济南 250116；2.济南大学生物科学与技术学院，山东 济南 250022)

摘要：目的制备4-丙硫基邻苯二胺。方法采用镍铝合金-氯化铵还原体系，还原4-丙硫基-2-硝基苯胺制备4-丙硫基邻苯二胺。结果及结论4-丙硫基邻苯二胺的收率达到90%以上，具有较好的应用前景。

关键词：阿苯达唑；4-丙硫基邻苯二胺；合成

作者简介：冯思佳，女，研究方向：药物合成，E-mail：zhimei_song@126.com

中图分类号：TQ460.31文献标识码：A

Preparation of 4-propylthiol phenylenediamine

FENGSi-jia1,SONGZhi-mei2

(1.JinanNo.3HighSchoolofShandong,Jinan250116,China;2.SchoolofBiologicalScience

andTechnology,JinanUniversity,Jinan250022,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare 4-propylthio pheylenediamine.MethodsThe 4-propylthio pheylenediamine was synthesized through reduction of 4-propylthio-2-nitro aniline with nickel aluminium alloy-ammonium chloride as reductant.Results and ConclusionThe target compound was obtained in the yield of 90% above.The procedure′s application prospect was broad.

Key words:Albendazole;4-propylthio pheylenediamine;Synthesis

阿苯达唑是一种高效广谱驱虫药，对狗、羊等温血动物体内的蛲虫、线虫、蛔虫等寄生虫类具有显著地防治效果[1～4]，也可用于人类脑型、皮肌型囊虫病[5～7]。对人体、动物毒性低、副作用小。自上世纪70年代中期以来，国内外关于阿苯达唑的合成路线已有不少报道[8～10]。相比较，以邻硝基苯胺为起始原料的合成路线收率高。即邻硝基苯胺先经溴代、异硫氰化、烃化制备得到2-硝基-4-丙硫基苯胺，再经硝基还原、环合制备得到阿苯达唑。该合成工艺稳定，成本低，是目前国内外普遍采用的生产工艺路线。其合成路线如图1所示。

图1　阿苯达唑合成路线图

图中，2-硝基-4-丙硫基苯胺还原制备4-丙硫基邻苯二胺是制备阿苯达唑的关键步骤。通常采用硫化钠或硫氢化钠还原，收率良好，不会还原脱除丙硫基。但是，硫化钠还原一步存在大量含硫废水，环保压力较大。CN101270091A[11]以水合肼-三氯化铁代替硫化钠进行硝基还原，收率达到90%以上，且产品纯度超过99%。蒋景阳等[12]利用Ru3(CO)9(TPP)3为催化剂，CO还原得到4-丙硫基邻苯二胺，转化率为83%，选择性为98%。此外，有文献报道[13]采用Pd和Pt催化氢化方法，Gergely等[14]采用三氯化铁-水合肼还原法，先后制备了该化合物。但是，由于存在丙硫基具有还原性，易被金属催化氢化还原，且易造成金属催化剂失活；水合肼-三氯化铁还原法中，水合肼易燃易爆，反应形成不易滤除的铁泥；CO还原法需要高压。因此，需要寻找条件温和、无需高压、后处理简便的制备工艺，获得4-丙硫基邻苯二胺，为阿苯达唑的合成提供原料。

镍铝合金-氯化铵还原体系用于芳香硝基还原，对芳环上连接的酰胺键、卤素原子、醛基等均无影响，且收率可达到90%以上。该方法具有操作简便，温度适中，反应时间短等特点[15]。本研究是以2-硝基-4-丙硫基苯胺为起始原料，采用镍铝合金-氯化铵对硝基进行还原制备得到4-丙硫基邻苯二胺。其制备反应如图2所示。

图2　4-丙硫基邻苯二胺合成路线图

1实验部分

1.1仪器电动搅拌(JJ-1，江苏省金坛市环宇科学仪器厂);药物熔点仪(YRT-3，天津天大天发科技有限公司)。

1.2试剂镍铝合金(48%～50% Ni,50 μm，阿拉丁试剂);氯化铵(分析纯，天津市大茂化学试剂厂);氯仿(分析纯，天津市大茂化学试剂厂);2-硝基-4-丙硫基苯胺(97.0%，武汉嘉凯隆科技发展有限公司)。

1.3操作氯化铵(21.8 g，0.4 mol)溶于水(100 mL)，加入2-硝基-4-丙硫基苯胺(21.2 g，0.1 mol)，80~90 ℃搅拌下，分批缓慢加入镍铝合金(20 g，0.2 mol)。加毕，继续同温反应，用薄层色谱跟踪反应完毕。趁热将反应混合物进行抽滤，并且滤渣用少量热水洗涤，滤液冷却，氯仿萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发，得暗紫色液体4-丙硫基邻苯二胺17.6 g，收率为96.7%。

2结果与讨论

2.1温度对反应的影响在4-丙硫基-2-硝基苯胺、氯化铵和镍铝合金的配料摩尔比为1∶2.5∶1的条件下，研究了温度对反应收率的影响。从表1所示的结果来看，温度的升高有利于反应收率提高，80～90 ℃时的收率达到最高。但是，温度进一步提高至100 ℃，收率并未出现明显变化。

表1　温度对反应收率的影响

2.2镍铝合金用量对反应的影响在反应温度为80～90 ℃不变的条件下，固定4-丙硫基-2-硝基苯胺:氯化铵的摩尔比为1∶4，探讨了镍铝合金的用量对反应的影响。从表2结果来看，镍铝合金的用量增加到两倍量时的收率较高，达到96.7%。再进一步增加其投料量，收率并没有明显变化。

表2　镍铝合金用量对反应收率的影响

2.3氯化铵的用量对反应的影响确定反应温度为80～90 ℃和4-丙硫基-2-硝基苯胺:镍铝合金的摩尔比为1∶2的前提下，探讨了氯化铵的用量对反应的影响。从表3中结果来看，氯化铵的用量从1∶1增加到1∶3，反应收率呈现上升趋势，但是投料量进一步增加到1∶4，收率基本不变。

表3　氯化铵的用量对反应收率的影响

3结论

本研究采用镍铝合金-氯化铵还原体系，制备了阿苯达唑的关键中间体4-丙硫基邻苯二胺。该方法操作简便、安全，反应无需高温、高压，收率高，具有应用开发前景。

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