正交试验优选10%氯化钾口服溶液处方及配制方法

正交试验优选10%氯化钾口服溶液处方及配制方法

张海霞，冯锐，胡丽敏，孙绍伟，马静，王玉

(滨州医学院附属医院，山东 滨州 256603)

摘要：目的优选10%氯化钾口服溶液处方及配制方法。方法采用正交试验，以5%羟苯乙酯溶液的用量(mL)、水温(℃)、溶解用水量(mL)作为试验因素，取5个水平，组成3因素5水平正交试验,按标准正交表L25(53)安排。以10%氯化钾口服溶液的外观性状和微生物限量的综合评分为考察指标。结果最佳处方为：氯化钾100 g 、5%羟苯乙酯溶液6～7 mL、 加常温纯化水至1 000 mL；最佳制备方法：将氯化钾溶解于水温为60 ℃的600 mL纯化水中，在搅拌状态下慢慢加入5%羟苯乙酯溶液6～7 mL，搅匀，最后加常温纯化水至量。结论正交设计法优选的10%氯化钾口服溶液处方性质稳定，制备方法简便易行。

关键词：10%氯化钾口服溶液;制备方法;正交设计

作者简介：张海霞，女，主管药师，研究方向：临床药学，E-mail:byfyzhx@163.com

中图分类号：R944.1文献标识码：A

Formula and preparation method of best 10% Potassium Chloride Oral Solution

by orthogonal experiment

ZHANGHai-xia，FENGRui，HULi-min，SUNShao-wei，MAJing，WANGYu

(AffiliatedHospitalofBinzhouMedicalCollege,Binzhou256603，China)

Abstract：ObjectiveTo optimize the formula and preparation method of best 10% Potassium Chloride Oral Solution by orthogonal experiment.MethodsThe orthogonal experiment was used.The dosage of 5% hydroxy ethyl benzene solution(mL),water temperature(℃) and dissolving water quantity(mL) were experimental factors.Adopting 5 levels together composed the orthogonal experiment of three actors and five levels arranged according to standard orthogonal table L25(53).The appearance of 10% potassium chloride oral solution and the composite score of microbial limit were indexes.ResultsThe best formula was potassium chloride 100 g,5% hydroxy ethyl benzene solution 6～7 mL and normal temperature purified water add to 1 000 mL.The best preparation method was purified water 600 mL of 60 ℃ dissolving the potassium chloride,slowly adding 5% hydroxy ethyl benzene solution 6～7 mL in the condition of stirring,till evenly,finally joining the normal temperature purified water.ConclusionThe property of best 10% potassium chloride oral solution by orthogonal experiment was stable.The preparation method was simple and easy.

Key words:10% Potassium Chloride Oral Solution;Preparation method;Orthogonal experiment

10%氯化钾溶液在临床上为口服电解质补充药，主要用于治疗和预防各种原因引起的低钾血症。由于医院制剂配制的10%氯化钾口服溶液，属于非最终灭菌制剂，易被微生物污染而变质,因此中国医院制剂规范(西药制剂)收载的10%氯化钾溶液处方中加入防腐剂5%羟苯乙酯溶液10 mL·(1 000 mL)-1[1],羟苯乙酯的含量为0.05%，以保证该制剂的质量。但在储存和应用中发现10%氯化钾口服溶液不够稳定，特别在20 ℃以下易析出许多小结晶，使得制剂性状不合格。为此，人们做了很多实验，有的从制备方法着手试验研究[2~5]，有的从防腐剂用量进行试验研究[3]。作者参照文献做过多次试验，按照规范的配制方法用常温纯化水配制10%氯化钾溶液，即时析出大量羟苯乙酯结晶,用热水配制时虽短时间不析出羟苯乙酯结晶,但成品在(20±1)℃储藏月余即析出羟苯乙酯结晶。羟苯乙酯浓度过低起不到防腐作用,过高又影响制剂的质量,为此，作者采用正交试验，从羟苯乙酯防腐剂的用量、制备用水的温度、溶解用水量进行优选，现介绍如下。

1仪器和试药

1.1仪器JH502型电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；HH-8数显恒温水浴锅(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)；1 000 mL烧杯、500 mL量筒及5 mL刻度吸管(上海玻璃仪器厂)。

1.2试药氯化钾(天津开发区海光化学制药厂，批号：20111101)，羟苯乙酯(广东省台山市新宁制药厂，批号：20110406)，5%羟苯乙酯溶液(本院制剂室，批号：20120318)。

2方法与结果

2.1正交实验方法

2.1.1处方氯化钾100 g，5%羟苯乙酯溶液适量，加常温纯化水至1 000 mL。

2.1.2实验方法及流程本试验以影响制剂质量的3个因素：5%羟苯乙酯溶液的用量(mL)、水温(℃)、水量(mL)作为试验因素，取5个水平，组成3因素5水平正交试验,按标准正交表L25(53)安排，试验设计见表1。

表1　正交试验水平表

注：水温指溶解氯化钾时的温度，水量指溶解氯化钾时的用水量

2.1.3考察指标氯化钾水溶液的外观性状和微生物限量。

2.1.4考察方法对上述指标进行综合评分，采用直观分析方法，以极差R的大小及方差结果进行比较分析。

2.2样品制备

2.2.1首先按照中国医院制剂规范配制5%羟苯乙酯溶液500 mL，含量合格后备用。

2.2.2试验分组按表1及表2设定的水温和水量分5组(A、B、C、D、E)进行。

A组：由1号、10号、14号、18号、22号组成，实验水温为30 ℃；B组：由2号、6号、15号、19号、23号组成，实验水温为40 ℃；C组：由3号、7号、11号、20号、24号组成，实验水温为50 ℃；D组：由4号、8号、12号、16号、25号组成，实验水温为60 ℃；E组：由5号、9号、13号、17号、21号组成，实验水温为70 ℃。

2.2.3样品配制方法精密秤取处方量的氯化钾,分别置于带有编号的1 000 mL烧杯中，按表1、表2设定的因素水平，量取各编号相应温度数量的纯化水搅拌溶解，在搅拌状态下加入各编号相应数量的5%羟苯乙酯溶液，最后加常温纯化水至1 000 mL，搅匀，分别分装于100 mL药用聚乙烯塑料瓶中，储藏于(20±1)℃观察，7 d观察1次，并详细记录。

表3　方差分析表

2.3评分指标及评分标准以10%氯化钾溶液性状(羟苯乙酯结晶析出的时间)和微生物限量为考察指标。综合评分满分为60分，性状占30分，微生物限量占30分。

2.3.1外观性状考察以羟苯乙酯结晶析出的时间的早晚评定，满分30分，在室温(20±1)℃放置9个月无结晶析出者为30分，结晶析出时间每提前30 d减5分，配制后90 d以内析出和配制即时析出者判0分。

2.3.2微生物限量考察满分为30分，按照《中国药典》2010年版(二部)附录Ⅺ J项下微生物限度检查法中薄膜过滤法检测[6]，于配制后1、3、6个月检测，取3次平均数进行比较分析。细菌、真菌均低于20个为满分，各增加10个减5分，80个以上判0分。

2.4结果分析

2.4.1直观分析由表2可见，以10%氯化钾溶液的外观性状和微生物限量为评价指标，综合评分后，经直观分析，由极差R的大小显示，因素B>A>C，且最佳因素水平组合为A1B4C2和A2B4C3。

2.4.2数据采用SPSS 13.0 处理，比较采用方差分析，P<0.05为有统计学意义，结果见表3。由表3可知，因素A和因素B对试验结果有显著性影响(P<0.05)，因素C对试验结果无显著性影响(P>0.05)，方差分析与直观分析结果相一致，即最佳因素水平组合为A1B4C2和A2B4C3。最佳处方为：氯化钾100 g、5%羟苯乙酯溶液6～7 mL、水温为60 ℃、溶解用水600 mL、加纯化水至1 000 mL;最佳制备方法：将氯化钾溶于60 ℃ 600 mL纯化水中，在搅拌下慢慢加入5%羟苯乙酯溶液6～7 mL，搅匀，最后加常温纯化水至1 000 mL，搅匀即得。

2.6验证试验按正交试验优选出来的2个处方分别制备3个批次的10%氯化钾口服溶液，按“2.3.1”项、“2.3.2”项综合评分。综合评分与正交试验优选的4号和9号方结果相近，详见表4。

表4　验证性试验结果

3讨论

从综合评分结果分析，因素A对试验结果影响较大，特别对10%氯化钾溶液性状作用最显著。随着5%羟苯乙酯溶液用量增大其评分降低,而且当5%羟苯乙酯溶液用量增大到8 mL以上，明显降低。而因素B恰恰相反，随着温度增高其综合评分增高，当水温降到30 ℃，明显降低。因为羟苯乙酯几乎不溶于水，温度低时,羟苯乙酯在水中的溶解度降低显著。据文献报道[7]，羟苯乙酯在水温25 ℃时的溶解度为0.17 g·mL-1,在水温80 ℃的溶解度为0.86 g·mL-1；另外由于盐析效应,在相同温度条件下羟苯乙酯在氯化钾溶液中的溶解度比水中更小。所以在天冷时氯化钾溶液中羟苯乙酯含量稍高,羟苯乙酯就有可能在氯化钾溶液中达到过饱和状态,从而导致该晶体的析出。本实验也证明了这一点。因素C虽然对本实验影响较小，但从综合评分结果也能看出，溶解用水量较高时得分较高，溶解用水量较低时得分较低。试验操作中发现，溶解用水量低于500 mL,溶解较困难。因此本实验优选的10%氯化钾口服溶液处方及制备方法(A1B4C2和A2B4C3)性质稳定，制备方法简便易行。既能够使10%氯化钾口服溶液的性状稳定，在天冷时不会析出羟苯乙酯结晶,又能够达到防腐作用,从而保证制剂质量，值得推广应用。

另外，从表2综合评分结果分析，溶液性状栏各水平差异非常显著，1水平和2水平明显高于其他3个水平。而微生物限量栏各水平差异不显著，除10号方外，微生物限量均在100个以下，均符合《中国药典》2010年版规定。作者分析，10%氯化钾口服溶液中析出的羟苯乙酯结晶，有可能是其在氯化钾溶液中达到过饱和状态及盐析效应所致，溶解部分已达到抑菌效果。这一点在前面已描述过，有待进一步探讨。

参考文献：

[1]中华人民共和国药政局.中国医院制剂规范(西药制剂) [M].第2版.北京:中国医药科技出版社,1995.

[2]寇培艳，张丽华，郭欣玲，等.氯化钾溶液配制方法的改进[J].包头医学，1998，22(1):22.

[3]庄志铨，曾佳，沈勇刚，等.氯化钾溶液配制方法的改进[J].今日药学，2012，22(10)：610-611.

[4]陈立.氯化钾溶液配制方法改进[J].西北药学杂志,1999,14(1):19.

[5]陆小儿．氯化钾溶液中羟苯乙酯的质量控制[J].医药导报,2008,27(8):994-995．

[6]国家药典委员会．中华人民共和国药典2010年版(二部)[S].北京:中国医药科技出版社，2010：附录107-116．

[7]罗明生,高天惠.药剂辅料大全[M].成都:四川科学技术出版社,1993:353-354.