孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究

孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究

段宝珍，张利，黄应祥

(广东省深圳市南山西丽人民医院儿科，深圳 518055)

摘要：目的 探讨孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂在儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)治疗中的价值。方法 将医院2012年1月～2014年1月收治的116例CVA 患儿随机分为2组，对照组采用孟鲁司特钠治疗，观察组采用孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗，比较2组患儿肺功能改善情况、咳嗽缓解和消失时间、治疗总有效率，并比较2组治疗前后血清白细胞介素-4(IL-4)、γ干扰素(IFN-γ)水平变化情况。结果 治疗前2组FVC、FEV1、PEF差异无统计学意义；治疗后2组上述指标均增加，且观察组各项指标均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);观察组咳嗽缓解、消失时间短于对照组(P<0.05)，观察组总有效率高于对照组(X2=5.583，P=0.018)，差异有统计学意义。治疗前2组患儿血清IL-4、IFN-γ水平差异无统计学意义，治疗后2组血清IL-4降低，观察组低于对照组，IFN-γ水平升高，观察组高于对照组(P<0.05)。结论 孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗儿童CVA可有效改善肺功能、缓解咳嗽症状，提高临床疗效。

关键词：孟鲁司特钠；妥洛特罗贴剂；儿童咳嗽变异性哮喘

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.024

中图分类号：R985文献标志码：A

收稿日期：(2015-04-13)

Clinical study of montelukast combined with tulobuterol patch on cough variant asthma in children

DUAN Baozhen，ZHANG Li，HUANG Yingxiang (Pediatrics of Xili People Hospital， Nanshan District ， Shenzhen City Guangdong Province，Shengzhen 518055，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of montelukast combined with tulobuterol patch on cough variant asthma (CVA) in children. Methods116 children patients with CVA admitted to the Xili People′s Hospital in Nanshan District from January，2012 to January，2014 were randomly divided into two groups，with 58 cases in each group. The control group were treated with montelukast, while the observation group were treated with montelukast combined with tulobuterol patch. The improvement condition of pulmonary function，cough relieving and disappearing time，the total efficiency of the treatment of children in two groups were compared. The serum leukocyte mediated -4 (IL-4)，interferon gamma (IFN- gamma) changes before and after the treatment were measured. ResultsThere was no statistically significant difference in FVC，FEV1，PEF before the treatment，while the indexes above mentioned increased after the treatment. The indicators of the observation group were higher than that of the control group(P< 0.05).The symptom remission time and disappearance of cough of the observation group were shorter than those of the control group，and there was statistically significant difference (P< 0.05). The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group (X2=5.583，P=0.018)，and the difference was statistically significant. There was no statistically significant difference in serum IL-4，IFN- levels before the treatment between the two groups，while serum IL-4 decreased after the treatment. The observation group was lower than that of the control group，IFN- levels increased.The observation group was higher than that of the control group(P< 0.05). Conclusion Montelukast combined with tulobuterol patch on CVA in children can effectively improve the lung function，relieve cough symptoms，and improve the clinical curative effect.

Key words: montelukast；tulobuterol patch；children with cough variant asthma

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种以慢性咳嗽为主要表现的特殊发作类型哮喘，又称为过敏性咳嗽或隐匿性哮喘，临床发病率为0.8%～5.0%[1]，是导致儿童慢性咳嗽的主要原因。目前的研究认为CVA也存在着气道的高反应性和嗜酸粒细胞炎症性，是典型哮喘的前驱，如不能及时得到正规治疗，有可能发展为典型哮喘[2]。孟鲁司特钠作为一种非甾体类抗哮喘药，近年来在治疗儿童CVA的治疗中被广泛应用，但复发率较高[3]，本研究旨在探讨孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂在儿童CVA治疗中的临床价值。

1资料与方法

1.1一般资料选择南山西丽人民医院儿科病区2012年1月～2014年1月收治的116例CVA患儿作为研究对象，病例纳入标准：①符合中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会制定的儿童CVA诊断标准[4]；②年龄3～14岁；③病程>4周。排除标准：①慢性支气管炎、上颌窦炎、百日咳、肺结核、气管异物等其他原因引发的咳嗽；②临床没有感染征象；③12周内接受支气管扩张剂或激素治疗；④12周内没有参加其他临床试验项目。按照数字随机表法将116例患儿分为2组，每组58例，观察组男31例，女27例，年龄3～13岁，平均5.8±2.9岁，病程最短2个月，最长15个月，平均7.8±3.2个月；对照组男35例，女23例，年龄3～14岁，平均6.3±3.2岁，病程最短3个月，最长17个月，平均8.4±3.6个月。2组患者性别构成比、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患儿家长对本研究均知情同意并签署协议书。

1.2治疗方法对照组给予低流量吸氧、止咳、解痉平喘、控制感染等常规治疗，并给予孟鲁司特钠咀嚼片(四川大冢制药公司，批号：110496)，≤6岁，1次4 mg，>6岁，1次5 mg，均为1 d 1次，睡前服。观察组在对照组治疗基础上采用妥洛特罗贴剂(日东电工株式会社生产)，每晚睡前清洁皮肤后贴敷，可贴于胸部、背部及上臂部，≤9岁应用1 mg，>9岁应用2 mg，1 d 1次。2组均连续治疗2周后停药。

1.3观察指标(1)治疗前后采用CN202M型肺功能仪检测2组患儿第1秒用力呼吸量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、日间和夜间最大呼气流速(PEF)。(2)记录2组患儿主要症状咳嗽缓解和消失时间。(3)根据主要症状咳嗽消失及复发情况评价疗效：治愈，2周内咳嗽消失，6个月内无复发；有效，2周内咳嗽明显减轻，6个月内偶有复发，可自行缓解；无效，2周内咳嗽无好转或加重。治愈率+有效率=总有效率。(4)治疗前后采集清晨空腹静脉血，放置30 min，以3 000 r·min-1离心10 min，分离血清，置于-70 ℃冰箱中保存，白细胞介素-4(IL-4)、γ干扰素(IFN-γ)水平测定，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照试剂盒操作说明书进行。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0版本软件对2组患儿数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间、组内比较采用t检验，计数资料以例表示，组间总有效率的比较采用X2检验。

2结果

2.12组肺功能指标比较治疗前2组FVC、FEV1、PEF差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组上述指标均增加，且观察组各项指标均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表12组患儿治疗前后FVC、FEV1、PEF比较

Tab.1 Comparison of FVC， FEV1， PEF before and after treatment between the two groups

± s)

2.22组咳嗽缓解、消失时间比较2组患者主要症状咳嗽缓解、消失时间差异有统计学意义(P<0.05)，观察组短于对照组，见表2。

表22组患儿咳嗽缓解、消失时间比较

Tab.2 Comparison of cough relieving，disappearance time of children of the two groups

± s)

2.32组临床疗效比较2组总有效率比较：χ2=5.583，P=0.018，差异有统计学意义，观察组高于对照组，见表3。

表32组临床疗效比较(例)

Tab.3Comparison of the clinical effects of the two groups(case)

组别例数治愈有效无效总有效率/%观察组582529493.1对照组5819261377.6

2.42组血清IL-4和IFN-γ水平比较治疗前2组患儿血清IL-4和IFN-γ水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组血清IL-4降低，观察组低于对照组，IFN-γ水平升高，观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4治疗前后2组患儿血清IL-4和IFN-γ水平比较

Table 4Comparison of serum IL-4， IFN- levels before and after treatment of the children patients of the two groups

± s)

3讨论

儿童CVA发病机制与典型哮喘相似，也存在着呼吸道黏膜的高反应性和慢性炎性反应，白三烯可释放炎性介质、促使炎症细胞聚集、调控支气管平滑肌受体导致平滑肌收缩，在CVA病理改变过程中发挥着重要作用[5]。孟鲁司特钠作为新一代白三烯受体拮抗剂，可有效抑制呼吸道平滑肌中白三烯的活性，并阻断白三烯与其相应受体的结合，抑制和缓解白三烯所引发的血管通透性增强、呼吸道黏膜炎性细胞浸润和支气管痉挛，减轻呼吸道炎性反应，降低气道黏膜的高反应性，发挥对CVA的治疗作用[6-7]。妥洛特罗是第三代β2受体激动剂，在机体内和核苷酸耦合蛋白结合，刺激腺苷酸环化酶生成环磷酸腺苷，后者可促进细胞内蛋白激酶 A的脱磷酸作用的发生，从而降低细胞内Ca2+浓度，松弛支气管平滑肌。妥洛特罗贴剂作用时间长，血药浓度稳定，对包括中央呼吸道至末梢呼吸道所有支气管均有较强的扩张作用[8-9]；贴剂避免了肝脏的首过效应对生物利用度的影响，尤其适用于口服用药依从性较差的幼儿患者。另外，妥洛特罗还可抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒，减少炎症介质的释放，降低气道黏膜高反应性，降低血管通透性，减少渗出，具有抗炎和止咳作用[10]。

本研究对比分析了孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂和孟鲁司特钠单用治疗儿童CVA的临床效果，治疗后2组上述肺功能指标较治疗前均显著改善，观察组改善情况优于对照组，并且患儿主要症状咳嗽的缓解、消失时间观察组均短于对照组，治疗总有效率观察组优于对照组，表明孟鲁司特钠单用和孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗儿童CVA均有一定疗效，而观察组采用孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗更有效改善患儿肺功能，尽快缓解咳嗽症状，提高了临床疗效。

近年来的研究表明，CVA患儿多存在着Rh1/Rp细胞因子的比例失衡[11]，IL-4、IFN-γ分别为Rh1和Rp淋巴细胞特征性因子，机体内二者可相互抑制，IL-4可促进炎症细胞在呼吸道的聚集和活化，有利于炎症反应的形成，而IFN-γ主要由活化的T细胞及NK细胞产生[12]，对炎症细胞在呼吸道的聚集和活化具有抑制作用，IL-4和IFN-γ的相互作用共同参与了CVA的发生和发展[13]。本研究表明，2组治疗前血清IL-4和IFN-γ水平差异无统计学意义(P<0.05)，治疗后2组血清IL-4水平降低，观察组低于对照组，2组血清IFN-γ水平升高，观察组高于对照组，提示孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂可能通过调节血清IL-4和IFN-γ水平改善了肺功能、缓解了临床症状，提高了疗效。国内胡爱华等[14]报道与本研究结果相似。

综上所述，孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂治疗儿童CVA可有效改善肺功能、缓解咳嗽症状，提高临床疗效，其具体机制可能与调节血清IL-4和IFN-γ水平有关，孟鲁司特钠联合妥洛特罗贴剂对儿童CVA远期疗效的影响尚需通过增加样本数、延长随访时间进一步观察。

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