esRAGE与早期非糖尿病慢性肾脏病患者左心室肥厚的相关性研究

esRAGE与早期非糖尿病慢性肾脏病患者左心室肥厚的相关性研究

李玲玲1， 芝敏2， 张蕾2， 张鹏2

(新疆医科大学第五附属医院1超声诊断科，2肾病科， 乌鲁木齐830011)

摘要：目的探讨血清内源性可溶性终末糖基化产物受体(esRAGE)水平与早期非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者左心室肥厚(LVH)的关系。方法选择2012年12月-2013年7月于新疆医科大学第五附属医院肾病科住院与门诊就诊的CKD 1～3期患者70例为CKD组，并选取同期健康体检者50例为对照组，根据心脏彩超结果计算所得左室质量指数(LVMI)，将患者分为慢性肾脏病伴左室肥厚组(CKD-LVH组)与慢性肾脏病非左室肥厚组(CKD-NLVH组)，采用酶联免疫吸附法测定血清esRAGE水平，分析esRAGE水平与慢性肾衰竭患者左心室肥厚的相关性。结果CKD 组收缩压、LVMI、血糖、血磷、血清esRAGE水平均高于对照组(P<0.05)，而血红蛋白、肌酐、GFR水平均低于对照组(P<0.05)。CKD-LVH 组esRAGE为(0.70±0.31) ng/mL,明显低于CKD-NLVH组的(1.40±0.99) ng/mL (P<0.05)。CKD组esRAGE水平与左室质量指数(LVMI)呈负相关(r=-0.362， P<0.05)，Logistic回归分析显示esRAGE与早期CKD患者左心室肥厚具有相关性[OR=0.18,95%CI(0.04~0.82),P<0.05]。结论esRAGE在CKD早期即可增高，其水平与LVMI呈负相关， esRAGE水平的升高可能是CKD患者左心室肥厚的保护性因素。

关键词:esRAGE； 慢性肾脏病； 左心室肥厚

中图分类号：R54文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.05.018

[收稿日期：2014-09-22]

Correlation between endogenous secretory soluble form of advanced glycation

end products receptor and left ventricular hypertrophy in patients with early

chronic kidney disease

LI Lingling1， ZHI Min2， ZHANG Lei2， ZHANG Peng2

(1DepartmentofUltrasound,2DepartmentofNephrology，TheFifthAffiliatedHospitalof

XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo research the association of the level of endogenous secretory soluble form of advanced glycation end products receptor (esRAGE) with left ventricular hypertrophy in patients with early chronic kidney disease (CKD). MethodsBetween December 2012 and July 2013, 70 cases with early chronic kidney disease were divided into 2 groups： patients with left ventricular hypertrophy (CKD-LVH group) and patients without left ventricular hypertrophy (CKD-NLVH group). Meanwhile, 50 healthy subjects were as control group. all these patients were tested the level of esRAGE and creatinine. The cardiac lumen diameters were measured by echocardiography and left ventricular mass index(LVMI) was calculated. ResultsThe level of esRAGE in CKDgroup was significantly higher than that of control (P<0.05). Moreover, it in CKD-LVH group was lower than CKD-NLVH group. EsRAGE was related inversely with LVMI (P<0.05). ConclusionEsRAGE increased in patients with early chronic kidney disease. Maybe it can partly prevent chronic kidney disease patients from left ventricular hypertrophy.

Key words： esRAGE； chronic kidney disease； left ventricular hypertrophy

心血管疾病是慢性肾脏病的主要死因，而左室肥厚是慢性肾脏病患者最重要及常见的心血管结构改变，也是肾脏替代治疗患者死亡率的预测指标。近年来的研究表明，慢性肾脏病患者体内终末糖基化产物蓄积，可激活终末糖基化产物(advanced glycosylation end products， AGEs)-终末糖基化产物受体(receptor of advanced glycosylation end products，RAGE)途径，参与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者血管硬化的过程，而RAGE的剪接变体-内源性可溶性终末糖基化产物受体(endogenous secretory soluble form of advanced glycation end products receptor，esRAGE)可竞争性地结合AGEs，因此对此过程有保护作用。但此途径是否也参与了慢性肾脏病患者的左心室重构， esRAGE是否对慢性肾脏病患者左心室肥厚(Left ventricular hypertrophy，LVH)也具有一定的保护作用，目前尚不清楚。因此，本研究采用酶联免疫吸附法测定慢性肾脏病伴左室肥厚(CKD-LVH)与慢性肾脏病非左室肥厚(CKD-NLVH)患者血清esRAGE水平，初步探讨esRAGE与早期非糖尿病慢性肾脏病患者左心室肥厚的关系。

1对象与方法

1.1研究对象选取2012年12月-2013年7月于新疆医科大学第五附属医院肾病科住院及门诊就诊的CKD 1～3期早期慢性肾脏病患者70例为CKD 组，排除近1个月有感染征象、消化道出血、肿瘤、孕期、规律透析及急性肾衰竭。男性50例，女性20例，年龄45～70岁，平均年龄(56±10)岁。其中高血压肾损害16例，慢性肾小球肾炎20例，糖尿病肾病28例，多囊肾4例，梗阻性肾病2例。选取同期在我院体检中心体检的年龄、性别、BMI与CKD组相匹配的健康人50例为对照组。

1.2诊断标准慢性肾脏病的诊断标准参照2002年美国肾脏病基金会(NKF)组织编写的《肾脏病/透析的临床实践指南》 (K/DOQI)[1]，左室肥厚的诊断标准参考2007年《ESH/ESC高血压防治指南》[2]：男性左室质量指数(LVMI)>125 g/m2，女性LVMI>110 g/m2。

1.3方法

1.3.1主要材料和试剂esRAGE酶联免疫试剂盒购自美国B-Bridge公司，肾功、离子试剂由新疆医科大学第五附属医院检验科提供。

1.3.2esRAGE检测清晨空腹抽取静脉血3 mL，加入含EDTA的抗凝管，所有标本均复孔检测。应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，按试剂盒(美国B-Bridge公司)提供步骤操作，测定波长为450 nm时的吸光度值，根据标准曲线计算esRAGE浓度。

1.3.3心脏超声检查采用彩色多普勒诊断仪，所有患者及对照组使用GEVividPro由2名心脏彩超医生行心脏彩超检查，测量左室舒张末期左室内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁的厚度(LVPW)，根据Devereux校正公式[2]计算左室质量指数(LVMI)：LVMI(g/m2)=LVW(g)/BSA；LVW(g)=0.8×1.04×[(LVDd+IVST+LVPW)3-LVDd3]+0.6，BSA(m2)=0.012 8×体质量(kg)+0.006 1×身高(cm)-0.153 9(BSA代表体表面积)。

1.4统计学处理所有数据采用SPSS13.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料的两组数据的统计分析使用独立样本的t检验。多组数据比较采用方差分析，两两比较采用q检验。两变量间的相关性分析采用Pearson′s法，左室肥厚的相关危险因素变量采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床和生化指标比较CKD组收缩压、血糖、血磷、血清esRAGE水平均高于对照组(P<0.05)，CKD组LVMI明显增高(P<0.05)，CKD组血红蛋白、肌酐、肾小球滤过率(GFR)水平均低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2各组esRAGE水平比较及esRAGE与LVMI的相关性CKD-LVH组患者(40例)、CKD-NLVH组患者(30例)esRAGE水平均高于对照组，差异有统计学意义(F=16.382，P<0.001)；两两比较发现CKD-NLVH组esRAGE(1.40±0.99) ng/mL又明显高于CKD-LVH组的(0.70±0.31) ng/ml。血清esRAGE与左室质量指数(LVMI)的相关性分析表明早期CKD患者血清esRAGE与LVMI呈负相关(r=-0.362，P<0.05)，见表2。

2.3CKD组LVH的Logistic回归分析以CKD患者是否存在LVH为因变量，以年龄、收缩压、糖尿病、血磷、血钙、血红蛋白、esRAGE为自变量，引入Logistic回归模型。两分类变量采用0、1赋值,结果显示esRAGE与早期CKD患者的左心室肥厚具有相关性(P<0.05)，见表3。

表1　两组临床和生化指标比较( ± s)

表2　各组esRAGE水平比较(ng/mL, ± s)

注：与对照组比较, *P<0.05； 与CKD-LVH组比较， #P<0.05。

3讨论

CKD患者AGEs排出减少，蓄积于体内，可激活AGE-RAGE途径。RAGE是一种跨膜受体，包含细胞外、跨膜区、胞内区3个部分，其在人体内主要存在于内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞表面，可与包括AGEs在内的多种配体结合激活细胞内的氧化应激反应及某些信号通道，导致细胞或组织功能紊乱。

人类esRAGE是RAGE的内源性可溶性剪接变体，是由RAGE mRNA选择性剪接产生的，在循环中表达丰富，其半衰期约22 h，由1个V型免疫球蛋白和2个C型免疫球蛋白样区组成， V区是esRAGE与配体结合的关键部位，虽然esRAGE包含配体结合区，但由于缺乏跨膜区和胞内段，所以可与配体竞争性结合但不能将信号传导至胞内，不能介导生物学效应，因此被认为可阻断终末糖基化产物与RAGE的结合而阻断其病理效应。Kalousova等[3]报道慢性肾衰竭患者血清中esRAGE明显高于正常人群，且伴随着肾功的恶化，esRAGE逐渐增高，这与本研究结果一致，具体的原因尚不完全清楚。Dalal等[4]的研究表明，即使在慢性肾衰竭患者中，esRAGE高水平者的死亡率也要低于低水平者。本研究认为esRAGE的增高对慢性肾衰竭患者也有一定的保护性作用。

左心室肥厚(LVH)是指心脏体积和长轴在收缩期或舒张期增大，可分为向心性肥厚与离心性肥厚。LVH是ESRD患者中最常见的心脏结构病变，在 CKD 1～3期患者中LVH患病率就已经超过50%，较普通人群明显增高[5]。 本研究中CKD患者中左室肥厚患者占57%，与文献[5]研究结果基本一致。CKD患者LVH的发生、发展受许多条件的影响，其中血流动力学变化是主要原因，促进其进一步发展的因素有高血压、血红蛋白不达标、水钠潴留、透析不规律、白蛋白减低及营养不良等。此外，还有一些非典型的心血管因素如血管硬化、交感兴奋、内皮功能差、炎症反应存在、钙磷代谢紊乱、甘油三酯代谢异常、RAAS系统被激活等[6-7]。近几年的研究表明，晚期糖基化终产物受体与冠心病和左室肥厚的发病以及其恢复情况相关。无论在动物还是人群中的研究都已被证实：动脉斑块表面的RAGE和炎性因子的表达共同增加证实RAGE可能启动并加速了血管动脉粥样硬化[8-10]。而sRAGE可减慢动脉硬化进展的速度，Lindsey等[11]对2 571例非糖尿病患者的研究发现低sRAGE与冠状动脉的钙化有关，因此认为其可能是动脉硬化的保护性因素，在糖尿病冠脉事件中同样被发现存在低水平的sRAGE[12]。但关于esRAGE与CKD患者左室肥厚的关系目前尚不明确。

综上，CKD非左室肥厚组esRAGE较左室肥厚组明显增高，且esRAGE水平与LVMI呈负相关，提示esRAGE减低可能是CKD患者左室肥厚的危险因素之一，而高血清esRAGE则是早期CKD患者左心室肥厚的相关保护因子。这也许能解释部分研究所显示的高血清esRAGE的慢性肾衰竭患者死亡率低。但因本组样本量有限，结果尚需大样本的试验结果进一步证实。

参考文献:

[1]National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for advanced glycation end products in patients with decreased renal function[J].Am J Kidney Dis，2002,39(2)：246-251.

[2]European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. European Society of Hypertension European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension[J]. Hypertens,2003,21(6):1011-1053.

[3]Kalousova M, Hodkova M, Kazderova M, et al. Soluble receptor for advanced glycation endproducts (sRAGE) in patients with decreased renal function[J].Am J Kidney Dis,2006,47:406-411.

[4]Dalal M, Semba RD, Sun K, et al. Endogenous secretory receptor for advanced glycationend products and chronic kidney disease in the elderly population [J].Am J Nephrol,2011,33(4):313-318.

[5]Levin A,Thompson CR,Ethier I,et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease:impact of decline in hemoglobin[J].Am J Kidney Dis,1999,34(1):125-134.

[6]Tonelli M,Wiebe N,Culleton B,et al. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review[J].J Am Soc Nephrol,2008,17(7):2034-2047.

[7]Urquhart BL,House AA.Assessing plasma total homocysteine in patients with end stage renal disease[J].Perit Dial Int,2009,27(5):476-478.

[8]Cipollone F, Iezzi A, Fazia M,et al. The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonate dependent inflammatory and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role of glycemic control[J].Circulation，2003,108: 1070-1077.

[9]Forbes JM, Yee LT, Thallas V,et al. Advanced glycation end product interventions reduce diabetes accelerated atherosclerosis[J].Diabetes,2004,53:1813-1823.

[10]Wendt T, Harja E, Bucciarelli L, et al. RAGE modulates vascular inflammation and atherosclerosis in a murine model of type 2 diabetes[J]. Atherosclerosis， 2006，185:70-77.

[11]Lindsey JB, de Lemos JA, Cipollone F,et al. Association between circulating soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and atherosclerosis: observations from the Dallas heart study[J]. Diabetes Care， 2009，32:1218-1220.

[12]Nakamura K, Yamagishi S, Adachi H,et al. Elevation of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) in diabetic subjects with coronary artery disease[J]. Diabetes Metab Res Rev ，2007，23:368-371.

(本文编辑周芳)