社区中老年糖尿病患者泪液和血清肿瘤坏死因子α及血清糖化血红蛋白与糖尿病视网膜病变的关系

·论著·

社区中老年糖尿病患者泪液和血清肿瘤坏死因子α及血清糖化血红蛋白与糖尿病视网膜病变的关系

王伟超，张洁，王虹，刘素波，王欣，吴韬，梁屹，任巧华

作者单位：050011河北省石家庄市第一医院内分泌科(王伟超，刘素波，王欣，吴韬，梁屹,任巧华)，干部老年病科(王虹)；石家庄市第三医院眼科(张洁)

通信作者：王伟超，050011河北省石家庄市第一医院内分泌科；E-mail：wang.weichao@126.com

【摘要】目的了解石家庄市社区居民中老年糖尿病患者糖尿病视网膜病变(DR)严重程度与血清糖化血红蛋白(HbA1c)水平及血清、泪液肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平之间的关系。方法于2011年4—10月，分层随机抽样选择石家庄市9个社区的居民(居住≥5年，年龄≥45岁)，进行流行病学调查及血液、泪液检测。根据诊断标准确诊DM患者及不同分期DR患者。抽取受试者静脉血，测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、血脂、TNF-α、HbA1c。泪液标本以毛细玻璃管法采集，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定TNF-α水平。结果共纳入1 447例，对其中的正常糖耐量(NGT)467例，DM 593例进行研究；上述人群中接受眼底检查并留取泪液标本者，NGT 105例(210眼，NGT组)，糖尿病无视网膜病变(NDR)184例(368眼，NDR组)，非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)149例(298眼，NPDR组)，增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)63例(126眼，PDR组)。4组体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、FPG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。NGT组、NDR组、NPDR组和PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中NDR组、NPDR组和PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NGT组，NPDR组和PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NDR组，PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NPDR组，差异均有统计学意义(P<0.05)。泪液TNF-α与血清TNF-α呈正相关(b=0.291，t=29.28，P<0.01)。泪液TNF-α与血清HbA1c呈正相关(b=1.480，t=7.58，P<0.01)。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、性别、糖尿病家族史、BMI、WHR、TG、FPG、2 hPG、泪液TNF-α、血清TNF-α、HbA1c是影响人群发生DR的因素(P<0.05)。结论石家庄市社区中老年2型糖尿病患者泪液TNF-α水平较正常中老年人增高，随视网膜病变加重，其泪液TNF-α水平逐渐增高。泪液、血清TNF-α水平以及血清HbA1c水平可一定程度上反映DR严重程度。

【关键词】糖尿病；糖尿病视网膜病变；泪液；血清；肿瘤坏死因子α

基金项目：石家庄市科学技术研究与发展指导计划项目(121461173)

【中图分类号】R 587.1 R 587.26

收稿日期：(2015-06-11；修回日期：2015-10-18)

王伟超，张洁，王虹，等.社区中老年糖尿病患者泪液和血清肿瘤坏死因子α及血清糖化血红蛋白与糖尿病视网膜病变的关系[J].中国全科医学，2015，18(35)：4288-4292.[www.chinagp.net]

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Relationship Between the Levels of Tear Fluid TNF-α，Serum TNF-α and Serum HbA1cand Diabetic Retinopathy in Middle-aged and Elderly Diabetes PatientsWANGWei-chao，ZHANGJie，WANGHong，etal.DepartmentofEndocrinology，theFirstClinicalHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050011，China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the relationship between the severity of diabetic retinopathy(DR) in middle-aged and elderly diabetes patients and the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1cin Shijiazhuang.MethodsFrom April to October in 2011，we selected 9 community residents(resident years≥5，age≥45)in Shijiazhuang using stratified random sampling.According to diagnostic criteria，the patients were definitely diagnosed and determined with different phrases.Venous blood was sampled，and FPG，2 hPG，blood lipid，TNF-α and HbA1cwere determined.Capillary glass tube method was employed，and ELISA was employed to determine TNF-α level.ResultsA total of 1 447 patients were included，among which 467 had normal glucose tolerance(NGT)and 593 had DM；among subjects who received fundus examination and offered tear samples，105 subjects had NGT(210 eyes，NGT group)，184 subjects had diabetes without retinopathy(368 eyes，NDR group)，149 had non-proliferating diabetic retinopathy(298 eyes，NPDR group)，and 63 had proliferative diabetic retinopathy(126 eyes，PDR group).The 4 groups were significantly different in BMI，WHR，SBP，DBP，FPG，TC，TG，HDL-C and LDL-C(P<0.01 for all).NGT group，NDR group，NPDR group and PDR group were significantly different in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all).NDR group，NPDR group and PDR group were higher than NGT group in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all)；NPDR group and PDR group were higher than NDR group in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all)；PDR group was higher than NPDR group in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all).The level of tear fluid TNF-α was positively correlated with the level of serum TNF-α(b=0.291，t=29.28，P<0.01).Tear fluid TNF-α was positively correlated with serum HbA1c(b=1.480，t=7.58，P<0.01).Multivariate Logistic regression analysis showed that age，gender，history of diabetes，BMI，WHR，TG，FPG，2 hPG，tear fluid TNF-α，serum TNF-α and HbA1cwere influencing factors for DR(P<0.05).ConclusionMiddle-aged and elderly residents with type 2 diabetes have higher tear fluid TNF-α level than healthy middle-aged and elderly residents.With the exacerbation of retinopathy，the tear fluid TNF-α level increases.The levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1cmay reflect the severity of DR to some extent.

【Key words】Diabetes mellitus；Diabetic retinopathy；Tear fluid；Serum;Tumor necrosis factor-alpha

随着社会进步程度提高、生活方式改变，糖尿病(DM)患病率升高[1]，作为DM最常见的微血管并发症之一，糖尿病视网膜病变(DR)成为成年人致盲的主要原因[2]，严重影响DM患者的生存质量。DR病因与发病机制中，炎症学说得到认同[3-4]。C反应蛋白、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)等备受关注[5]。糖化血红蛋白(HbA1c)作为DM日常监测指标，与包括DR在内的DM慢性并发症有较好的关联，可反映DM慢性病变的发生发展；泪液中炎性因子的水平可在一定程度上反映DR的发生发展。目前关于DM患者泪液TNF-α的相关研究较少，尤其在不同DR分期患者中其水平差异的比较。另外，部分严重视网膜病变患者无法实施眼底检查，若能以泪液TNF-α水平间接评判视网膜病变程度，对临床可能有一定指导意义。故本研究尝试以泪液TNF-α为切入点，探讨泪液TNF-α、血清HbA1c以及DR三者之间的关系。

1资料与方法

1.1研究对象2011年4—10月，分层随机抽样选择石家庄市9个社区的居民(居住≥5年，年龄≥45岁)进行流行病学调查及血液、泪液检测。

抽样方法[6-7]：四阶段法抽样。第一阶段，以京广铁路桥为分界，将城区分为桥东和桥西。分别选取2个在地理位置和经济上具有代表性的行政区(参照2009年石家庄市政府行政区划分)。第二阶段，编号上述行政区划内主要街道交叉点，随机抽取3个交叉点。第三阶段，编号上述3个交叉点(直径3 km)范围内98个成熟社区(居民数>1 000人)，各随机抽取3个社区。第四阶段，编号上述社区楼宇，每社区随机抽取15栋楼。调查当日符合本研究年龄条件的居民。

无效问卷标准[6-7]：(1)漏答题数占总题数的2/3；(2)整份问卷所勾选的选项皆为同一个，或有明显的规律性；(3)正反问项问题矛盾；(4)单选题目出现多选项；(5)未按问卷所指示题目跳转；(6)一人重复填写问卷。

受试者排除标准[6-7]：(1)严重精神和/或神经疾病患者；(2)使用糖皮质激素治疗患者；(3)贫血和血液病患者；(4)慢性肾脏疾病患者；(5)妊娠期妇女；(6)患有影响血糖的各种疾病(如恶性肿瘤、甲状腺疾病等)者；(7)近1个月内有心、脑等急性大血管并发症与感染性疾病，近期有手术、创伤史者；(8)资料不全者。

检验方法及检验内容通过伦理学认证，研究符合伦理要求；受试者由专人进行知情同意告知，均签署知情同意书。

1.2调查方法内容：培训合格的医务人员为调查者，监督受试者填写调查表(包括一般情况、居住环境、经济情况、职业、病史、家族史、烟酒嗜好、门诊年次、住院年次等)。测量指标：身高、体质量、腰围、臀围，计算体质指数(BMI)和腰臀比(WHR)。坐位休息10 min后以水银血压计测定血压2次，取平均值。

1.3诊断标准DM根据1999年世界卫生组织(WHO)标准：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L诊断为DM。DR分期参考2002年糖尿病视网膜病变国际临床分级标准[8]。

1.4检验方法及仪器设备[6-7]受试者均隔夜禁食10～12 h，清晨(8：00~10：00)空腹进食82.5 g葡萄糖粉(含1个水分子)，行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。抽取静脉血，以5 000 r/min离心10 min，离心半径13.5 cm，留取血清，测定FPG、2 hPG、血脂〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕、HbA1c。血糖、血脂采用Beckman coulter UniCel DxC 800 Synchron全自动生化仪检测；HbA1c采用离子交换高压液相法，应用Tosoh HLC-723 G7全自动糖化血红蛋白分析仪检测(实验室参加国家HbA1c质控系统，并获合格证书)。

泪液标本以毛细玻璃管法采集。眼底病变经间接检眼镜检查。泪液、血清TNF-α水平测定采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，严格按照试剂盒说明(美国TBE公司)进行操作，泪液TNF-α水平为双眼所测值的平均值。

2结果

2.1一般情况共发放问卷2 165份，回收1 992份，回收率为92.01%；有效问卷1 845份，有效问卷回收率为85.22%。排除398例受试者，共纳入1 447例，其中男509例，女938例；年龄45～91岁，平均年龄(60.9±8.6)岁；对其中的正常糖耐量(NGT)467例，DM 593例进行研究；上述人群中接受眼底检查并留取泪液标本者，NGT 105例(210眼，NGT组)，糖尿病无视网膜病变(NDR)184例(368眼，NDR组)，非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)149例(298眼，NPDR组)，增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)63例(126眼，PDR组)。4组BMI、WHR、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、FPG、TC、TG、HDL-C和LDL-C比较，差异均有统计学意义(P<0.01，见表1)。

2.2各组泪液、血清TNF-α水平及血清HbA1c水平比较NGT组、NDR组、NPDR组和PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中NDR组、NPDR组和PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NGT组，NPDR组和PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NDR组，PDR组泪液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NPDR组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2Comparison of the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and HbA1camong the 4 groups

组别例数泪液TNF-α(ng/L)血清TNF-α(ng/L)HbA1c(%)NGT组1050.76±0.246.80±3.735.62±0.83NDR组1845.86±2.21a21.44±9.16a5.99±1.06aNPDR组14910.15±3.12ab28.59±8.52ab6.31±1.54abPDR组6311.96±4.51abc37.25±11.98abc7.61±1.23abcF值337.56206.0439.24P值<0.01<0.01<0.01

注：与NGT组比较，aP<0.05；与NDR组比较，bP<0.05；与NPDR组比较，cP<0.05；TNF-α=肿瘤坏死因子α，HbA1c=糖化血红蛋白

2.3泪液TNF-α与血清TNF-α的直线回归分析泪液TNF-α与血清TNF-α的回归方程为：Y=0.291X+0.300(F=857.34)，泪液TNF-α与血清TNF-α呈正相关(b=0.291，t=29.28，P<0.01)。

2.4泪液TNF-α与血清HbA1c的直线回归分析泪液TNF-α与血清HbA1c的回归方程为：Y=1.480X-3.683(F=57.51)，泪液TNF-α与血清HbA1c呈正相关(b=1.480，t=7.58，P<0.01)。

表1　4组受试者一般资料比较 ±s)

注：与NGT组比较，aP<0.05；与NDR组比较，bP<0.05；与NPDR组比较，cP<0.05；NGT=正常糖耐量，NDR=糖尿病无视网膜病变，NPDR=非增殖性糖尿病视网膜病变，PDR=增殖性糖尿病视网膜病变，BMI=体质指数，WHR=腰臀比，SBP=收缩压，DBP=舒张压，FPG=空腹血糖，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

2.5多因素Logistic回归分析以是否患有DR为因变量，以年龄、性别、教育水平、月收入、糖尿病家族史、饮酒史、吸烟史、喜食甜食、居住环境、BMI、WHR、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、泪液TNF-α、血清TNF-α、HbA1c为自变量(见表3)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、性别、糖尿病家族史、BMI、WHR、TG、FPG、2 hPG、泪液TNF-α、血清TNF-α、HbA1c是影响人群发生DR的因素(P<0.05，见表4)。

表3DR患病影响因素的多因素Logistic回归赋值表

Table 3Table of values for multivariate logistic regression analysis on influencing factors for DR

因素变量名赋值年龄(岁)X11=45~65,2=>65性别X21=男,2=女教育水平X80=文盲,1=小学,2=初中,3=高中,4=大专及以上月收入(元)X91=<1500,2=1500~2500,3=2501~3500,4=>3500糖尿病家族史X30=无,1=有饮酒史X40=无,1=有吸烟史X50=无,1=有喜食甜食X60=无,1=有居住环境X70=无污染源,1=有污染源

表4DR患病影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 4Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for DR

影响因素βP值OR值95%CI年龄0.520.0011.43(1.11,1.96)性别0.630.0221.13(1.10,1.27)糖尿病家族史1.18<0.0503.21(2.07,4.25)BMI1.09<0.0012.76(1.43,3.45)WHR0.24<0.0501.24(1.12,1.57)TG1.190.0103.20(2.32,3.73)FPG1.96<0.0014.08(3.18,5.02)2hPG1.420.0103.13(3.04,4.09)HbA1c1.560.0011.15(1.04,1.97)泪液TNF-α0.780.0011.73(1.17,2.38)血清TNF-α0.620.0011.58(1.12,1.99)

3讨论

慢性炎症学说是DR发生发展的可能机制之一，IL-6、TNF-α、CRP等单独或协同作用起到媒介及触发作用[9-10]。TNF-α具有多种生物学活性[11]，可影响糖脂代谢[12-13]，继而影响DM的发生与发展，具体表现为TNF-α参与胰岛素抵抗的形成[14-15]，影响β细胞分泌[16]；DR作为DM的常见并发症，TNF-α对其发生与发展也起着重要作用，具体表现在TNF-α参与视网膜血管屏障的破坏、血管通透性增加、视网膜局部缺氧等病理改变[17]。TNF-α通过核因子途径的激活，刺激人视网膜血管内皮细胞导致细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子的高表达，损伤血-视网膜屏障，增加视网膜血管通透性；TNF-α通过刺激巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8等，加强视网膜局部炎性反应；TNF-α促进血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)、表皮细胞生长因子(EGF)等生成，并协同其增殖作用，导致血管外基质过量产生和血管细胞的增殖，引起眼内新生血管形成。据此可知，TNF-α诱导DR发生有分子层面的证据。

另外，Rifat等[18]研究证实，DR患者玻璃体中TNF-α水平明显增高。Alves等[19]研究发现糖尿病鼠的泪腺重量和泪膜容量降低的同时，泪液TNF-α水平增高。据此可以获得TNF-α诱导DR发生的病理学证据。

结合以往研究结果，可以肯定TNF-α是DR发生发展过程中的关键因子。从Alves等[19]泪液研究获得启发，同时结合临床实际特点，考虑DR患者常因存在白内障等病变，无法直接窥视眼底病变情况，造成眼底照相及眼底荧光造影等常规检查失效。但合并严重视网膜病变的白内障患者即使实施超声乳化人工晶状体植入，也无法获得理想的复明效果。对于此类患者临床上缺少视网膜病变严重程度的预先判读指标，不能最佳估计患者手术预后。故本研究尝试以体液标本检测发现对视网膜病变评估的可能性。

针对DR发生影响因素的多因素Logistic回归分析发现，HbA1c、泪液及血清TNF-α进入回归方程，据此可推断泪液及血清TNF-α水平变化对DR发生及进展存在贡献。对泪液或血液等体液标本检测，进而评估DR的可能性存在。

本研究以社区居民为研究对象，确立正常人群及DM人群，并依据DR严重程度细化分组，发现DM组泪液及血清TNF-α水平较正常人群明显偏高。随DR病变加重，泪液及血清TNF-α水平逐渐增加，即不同分期视网膜病变患者其泪液及血清TNF-α水平存在明显差异。泪液或血清TNF-α水平变化趋势与视网膜病变程度呈现出一致性。同时泪液TNF-α水平的变化与血清TNF-α水平变化趋势相一致，可推测泪液与血清TNF-α水平间的相关性，以及泪液或血清TNF-α水平与DR病变严重程度的相关性。

泪液与血液同属体液范畴，泪液收集是相对无创过程，对于临床病情监测而言，无创检查易于被患者接受。结合本研究结果，有理由认为泪液或血清TNF-α可作为临床DR的实用监测手段之一。泪液监测手段的进一步丰富为临床实现更多手段的糖尿病患者病情监测提供可能。同时不可否认，TNF-α水平作为炎性因子，其表达及水平受很多因素的影响，在干眼症、系统性红斑狼疮等免疫风湿疾病，尤其是活动期，其水平可能一过性增高。并且DM患者常有合并上述疾病的可能性，可导致检测结果的偏差。但HbA1c作为DM日常监测指标，可反映DM慢性病变，其水平可保持相对的稳定性，可最大限度地减少上述影响因素所造成的偏差。本研究以泪液TNF-α为因变量，以HbA1c为自变量进行线性分析，发现两者之间存在直线相关。即泪液TNF-α的变化趋势与HbA1c的变化趋势相一致。由HbA1c水平可粗略估计泪液TNF-α水平。综上所述，联合分析血清HbA1c以及泪液和血清TNF-α水平可更加合理地评估DR病变的严重程度。

目前关于泪液及血清TNF-α与DR关系的研究仍较少，仍需进一步扩大受试人群，扩大样本量，并建立ROC曲线，进而得到泪液或血清TNF-α作为监测手段的合理诊断切点，评估泪液或血清TNF-α作为诊断手段的特异度和灵敏度，为DR临床监测提供更多的证据。

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(本文编辑：贾萌萌)