浅析苯磺酸左氨氯地平片的制备工艺和质量标准

袁 静

（江苏省南通卫生高等职业技术学校 江苏 南通 226000）

苯磺酸左氨氯地平（Levoamlodipine Besylate）是二氢吡啶类钙拮抗剂。此药可用于治疗高血压、心绞痛，具有安全性好、不良反应的发生率低且程度较轻等特点，是临床上治疗高血压的首选药物之一。为了降低此药的成本，减轻患者的经济负担，更好的服务于高血压患者，我们对苯磺酸左氨氯地平片的制备工艺和质量标准进行研究，并进行了筛选和优化。

1 仪器与试药

1.1 仪器

本次研究使用的仪器有：①梅特勒-托利多仪器有限公司生产的AB265-S型电子精密天平。②台湾KSON公司生产的THS-DOC-100型恒温恒湿实验机。③美国安捷伦公司生产的Agilent 1100高效液相色谱仪。④梅特勒-托利多仪器有限公司生产的HG-63型水分测定仪。⑤上海天凡药机制造厂生产的旋转式压片机。⑥天津大学无线电厂生产的ZRS-8G型智能溶出试验仪。⑦日本岛津公司生产的Shimadzu U2550型紫外-可见分光光度计。⑧德国西门子公司生产的MP1型流化床。

1.2 试药

本次研究选用的药品有：苯磺酸左氨氯地平（由上海海尼药业有限公司新品部合成，批号：07041601），淀粉（由海盐六和淀粉化工有限公司生产，批号：20070511），乳糖（由上海运宏化工制剂辅料技术有限公司生产，批号：20071207），微晶纤维素（由山东聊城阿华制药有限公司生产，批号：20070814），磷酸氢钙（由湖州展望药业有限公司生产，批号：20070921），羧甲基淀粉钠（由湖州展望药业有限公司生产，批号：20071106），硬脂酸镁（由湖州展望药业有限公司生产，批号：20070429）。

2 方法与结果

2.1 辅料相容性研究

2.1.1 研究方法 将用量较大的辅料（如稀释剂等）与主药以5:1的比例混合，将用量较小的辅料（如润滑剂，崩解剂等）与主药以20：1的比例混合，按照药物影响因素实验方法进行实验。将配制样品分别置于60℃的恒温箱中，于当天、第5天、第10天考察其有关物质的变化[1]。

2.1.2 实验结果 结果表明，乳糖和苯磺酸左氨氯地平混合后，在当天无明显变化，在60℃的恒温箱中放置第5天、第10天时，在6.4 min峰，11.5 min峰时出现杂质峰，且随着时间延长，其4.0 min峰的峰面积增大。可见乳糖和苯磺酸左氨氯地平不能配伍使用。淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁与苯磺酸左氨氯地平混合后，在第0天、第5天、第10天时主药峰面积均无明显变化，且无其他未知峰出现。因此，苯磺酸左氨氯地平片可选用淀粉、微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂，选用羧甲淀粉钠作为崩解剂，选用硬脂酸镁作为润滑剂。详情见表1。

2.2 制备工艺的研究

2.2.1 制备方法 精密称取3.47g苯磺酸左氨氯地平（相当于左氨氯地平2.5g），与崩解剂羧甲基淀粉钠混合后过100目筛、备用。加入微晶纤维素、磷酸氢钙混合后再过100目筛。然后加入适量的浓度为2%的淀粉浆制成软材，过30目筛制粒。在60℃的环境下进行干燥，直至药粒的水分含量为2%～4%。再加入硬脂酸镁，混合均匀、压制成片（制成1000片）。

2.2.2 溶出度测定 取苯磺酸左氨氯地平片，根据溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第三法），以200 ml浓度为0.1mol/l的盐酸溶液为溶剂，进行离心处理时的转速为每分钟50转，依法操作，30分钟后，取适量溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取17 mg苯磺酸左氨氯地平作为对照品，将其置于100 ml的容量瓶中，加入2 ml的甲醇进行溶解后，加入浓度为0.1 mol/l的盐酸进行稀释、摇匀。精密量取5 ml的此溶液，将其置于50 ml的容量瓶中，加入浓度为0.1 mol/l的盐酸溶液进行稀释、摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，根据紫外——可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA），在238 nm的波长处分别测定其吸光度。计算出每片苯磺酸左氨氯地平的溶出量。

2.2.3 处方筛选 经研究发现，影响苯磺酸左氨氯地平片质量的因素为微晶纤维素（A）、磷酸氢钙(B)、羧甲基淀粉钠(C)和硬脂酸镁(D)的用量。选用L 9(34)正交表进行正交试验，其中每种因素各取3个水平，以溶出度为评定标准，正交设计因素水平见表1，试验结果见表2。

表1 正交设计因素水平

表2 正交试验结果

在本次试验中以溶出度大为宜。由表2可知，对片剂的溶出度影响最大的是因素A（A2＞A3＞A1），其次是因素B(B3＞B2＞B1)和 C(C1＞C2＞C3)，对片剂的溶出度影响最小的是D(D2＞D1＞D3)。因此，最佳制备工艺应为A2B3C1D2。参考表1，即微晶纤维素50克，磷酸氢钙40克，羧甲基淀粉钠2克，硬脂酸镁1克。

2.3 对工艺放大及工艺重现性的研究

根据正交试验的结果，按照同等比例放大处方量至10000片，采用流化床工艺试制三批（批号：08050901，08050902，08050903）苯磺酸左氨氯地平片，以验证正交试验结果。

2.3.1 工艺流程 ①将苯磺酸左氨氯地平片粉碎后过100目筛备用。②采用冲浆法配制浓度为2%的淀粉浆备用。③根据正交试验结果得出的处方量称取适量的苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠，将它们一起加入流化床中混合10分钟，保证混合均匀。④向混合粉中喷入适量的浓度为2%的淀粉浆，用流化床制成湿颗粒。控制物料的温度为20℃～35℃、进风的温度为40℃～70℃、出风的温度为20℃～35℃、进风量为800～1200m3/小时，喷雾压力为1.5～4bar（1bar=0.1MPa）、流速为50～80转/分钟。⑤将湿颗粒用流化床进行干燥，控制物料的温度为20℃～60℃、进风的温度为40℃～80℃、出风的温度为20℃～60℃、进风量为800～1200m3/小时、烘干至水分为2.0%～4.0%。⑥将烘好的颗粒用干式整粒机进行整粒，过24目筛网。⑦将整粒后的颗粒加入处方量的硬脂酯镁，混合均匀，测定其中间颗粒的含量。⑧按照中间颗粒的含量计算理论片重，采用直径为7 mm的浅弧冲模压片，控制片重差异在±7.5%之间。⑨按质量标准进行检验。⑩将检验合格的苯磺酸左氨氯地平片用铝塑泡罩进行包装。

2.3.2 工艺重现性结果 按照试验项“2.3.1”中的方法测定三批样品苯磺酸左氨氯地平片的溶出度，与正交试验编号6（批号：08041201）的溶出度进行比较。结果显示，苯磺酸左氨氯地平片的处方采用流化床工艺重现性良好。三批样品的试验结果与小试结果相似。详情见表3。

表3 工艺重现性三批样品溶出度的比较

3 讨论

3.1 开发新处方首先要进行辅料相容性的筛选[2]，再进行模型处方的设计[3]和稳定性测试（制成相应剂型），最后确定最佳处方。若不筛选辅料而仅对辅料进行稳定性的研究，则耗时长、费用高，进行辅料筛选可节省时间、人力和资金[4]。在苯磺酸左氨氯地平辅料相容性的研究中发现，乳糖与苯磺酸左氨氯地平具有配伍禁忌。其原因是乳糖中含有不定量的5-羟甲基糠醛等杂质，这些杂质能与胺类药物如异烟肼、苯丙胺等生成棕黄色的加成物。处方中若同时含有酒石酸盐或醋酸盐，或在碱性润滑剂的影响下，能加速变色反应。苯磺酸左氨氯地平为胺类药物，有可能与乳糖中的5-羟甲基糠醛等杂质发生加成反应，因而导致苯磺酸左氨氯地平与乳糖具有配伍禁忌。而另外几种辅料（淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁）则无明显干扰。

3.2 进行正交试验设计表明，微晶纤维素对片剂溶出度的影响最大，但并不是用量越多越好。研究中尝试使用60克或70克的微晶纤维素（以制成1000片计量），但片剂的溶出度并无明显提高。崩解剂羧甲淀粉钠对片剂的溶出度也有较大的影响。研究结果显示，本试验崩解剂的最佳用量为2克。试验过程中我们尝试采用内加、外加的方法，按1:1或2：1的内外加比例来制粒、压片，结果片剂的溶出度无明显改变。考虑到内加工艺简单便捷，因此本次研究全部采用内加工的方法进行制备。一般情况下，淀粉浆的浓度越高，则粘度越大，越有利于压片。但如果淀粉浆浓度过高，造成粘度过大，则不利于喷浆。因此，选用浓度为2%的淀粉浆作粘合剂粘度适中，既保证了硬度要求又适合于工业化生产。

3.3 工艺放大是进行工艺研究的重要内容，是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制备工艺进一步完善和优化的过程。在进行工艺放大的中试阶段，采用的是流化床一步制粒，不同于小试时的湿法制粒。由于中试所采用的原辅料大都预先经过粉碎处理，且流化床制粒比较均匀，因此没有另外将原辅料过筛。由连续三批样品的溶出度测定结果可知，本处方工艺的重现性良好，保证了制剂质量的一致性。

综上所述，苯磺酸左氨氯地平片的处方设计合理，测定方法操作简便，制备工艺简单、稳定，可用于大规模生产。

[1] 化学药物研究技术指导原则（药学部分05年版）.

[2] TAMBWEKAR KR，KAKARIYA RB，GARG S.A validated highpe rformance liquid chromatographic method for analysis of nicotine in pure form and from formulations[J].J Pharm Biomed Anal,2003,32(3)：441-450.

[3] SIMS JL，CARREIRA JA，CARRIER DJ，et a1.A new approa ch to accelerated Drug-excipient compatibility testing[J] Pharm Dev Technol,2003,8(2)：119-126.

[4] 王弘，王东晓，王波.固体稳定性和辅料相容性的研究进展[J].中国新药杂志，2006，15（16）：1337-1341.