唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察*

胡翔燕　关徐涛　高萍　王冰

(1.山东体育学院医疗保健中心, 山东 济南 250000; 2.山东中医药大学2013博士研究生班， 山东 济南 250000；

3.河南中医学院第一附属医院, 河南 郑州 450000)

唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察*

胡翔燕1关徐涛2高萍3王冰3

(1.山东体育学院医疗保健中心, 山东 济南 250000; 2.山东中医药大学2013博士研究生班， 山东 济南 250000；

3.河南中医学院第一附属医院, 河南 郑州 450000)

【摘要】目的探讨唑来膦酸注射液配合长春瑞滨联合顺铂化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移的疗效。方法将48例非小细胞肺癌骨转移患者随机分为唑来膦酸注射液加化疗组(治疗组)及单纯化疗组(对照组)各24例，治疗组接受包括唑来膦酸治疗、化疗、支持治疗的综合治疗，观察骨转移灶改变情况，疼痛改善情况，血清AKP、血清钙以及肌酐的改变情况。对照组接受化疗及支持治疗，且化疗方案同治疗组。两组患者在治疗两个周期后评价疗效，对比两组的疼痛缓解率、血清AKP、血清钙以及肌酐的变化。结果治疗组的疼痛缓解率明显高于对照组，且治疗组血清AKP、血清钙在治疗后明显下降(均P<0.05)；血清肌酐在治疗前后无明显改变(P>0.05)。结论唑来膦酸治疗非小细胞肺癌骨转移止疼效果好，安全且不良反应较小，与化疗配合效果更佳。

【关键词】非小细胞肺癌骨转移； 唑来膦酸； 化疗； 长春瑞滨

非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的75%～80%[1]。约80%的NSCLC患者在就诊时已属晚期，丧失了手术机会。而肺癌中30%～55%的患者在病程中都会发生骨转移，且骨转移最常发部位是脊柱、骨盆、肋骨和四肢骨[2，3]。根据TNM分期，骨转移病人均属于Ⅳ期，晚期肺癌仅做最佳支持治疗，中位生存率约4～6个月。用第3代含铂方案，中位生存期可延长至8～12个月。骨转移在临床上多表现为骨骼疼痛及活动障碍，高钙血症，病理性骨折以及神经压迫等症状，严重影响病人的生存质量。二膦酸盐是目前公认的治疗肺癌骨转移的有效药物，而长春瑞滨也广泛应用于NSCLC临床。2012年10月～2013年10月，我们将48例NSCLC骨转移患者随机分为唑来膦酸+长春瑞滨联合顺铂方案化疗组及单纯化疗组进行治疗，结果显示，唑来膦酸配合长春瑞滨+顺铂化疗取得了较满意疗效,现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料48例NSCLC患者均为无手术指征或患者拒绝手术，初次接受化疗或经紫杉醇联合顺铂以及吉西他滨联合顺铂化疗失败的患者。入选标准：①经组织学或者细胞学确诊为NSCLC，且经ECT或者MRI明确提示有骨质破坏的患者。②有客观疗效评价依据。③能进全流或半流饮食。④化疗前血像及肝、肾功能基本正常，无高血压病、糖尿病史。⑤KPS评分≥70分。排除标准：①严重恶病质病人，无法耐受化疗。②妊娠期妇女。③对双磷酸盐类药物有过敏史者。48例患者中男25例，女23例，年龄32～78岁，中位年龄57岁；按国际抗癌联盟TNM分期[3]均为Ⅳ期病人。按入院先后随机分为唑来膦酸加化疗组(治疗组)和单纯化疗组(对照组)各24例。两组患者在性别、年龄、TNM分期及病理类型等方面差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法治疗组：接受包括唑来膦酸治疗、化疗、支持治疗的综合治疗，化疗方案为：长春瑞滨注射液(NVB)25mg/m2，第1、8天静脉推注，顺铂注射液(DDP)20mg/m2，第2～5天静脉滴注，每21天为1个周期，共4个周期；支持治疗包括：5-HL受体拮抗剂预防呕吐，出现骨髓抑制者给予重组人粒集落刺激因子治疗，其中治疗组在化疗间歇期使用唑来膦酸4mg加入生理盐水100ml中静脉滴注，时间>15min，每月使用1次，连用4次。对照组只进行化疗，且化疗方案及支持治疗同治疗组。两组患者均在治疗两个周期后评价疗效。

1.3评价标准

1.3.1骨转移病灶完全缓解(CR)：经影像学或者核医学等相关检查，所有病灶在4个治疗周期后完全消失；部分缓解(PR)：经相关检查与治疗前对比，发现溶骨性病灶较前缩小，或者密度较前减少；无改变(NC):病变无变化；进展(PD)：病灶较前增大或者出现新病灶。

1.3.2疼痛分级及止痛效果疼痛效果评价采用国际上通用的国际卫生组织疼痛程度分级法(VAS)[4],分别于病人治疗前后进行评定，具体分为4个等级。0级为无痛；1级为轻度疼痛,不影响睡眠，可正常生活；2级为中度疼痛，睡觉受影响，需要应用一般性止痛药；3级为重度疼痛，需要应用第三阶梯止痛药物。疗效评价标准为：CR：治疗后完全无痛；PR:能正常生活，疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰；MR(轻度缓解)：疼痛较给药前减轻，但仍影响睡眠；NR：与用药前相比无改善或者加重。

1.3.3血清生化指标在治疗前、每周期用药后均行生化检查，观测血清AKP、血清钙及肌酐的变化。

1.4统计学方法使用SPSS 13.0软件包进行处理，以修正χ2及t检验进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1骨转移病灶治疗组完全缓解4例(16.67%)，部分缓解13例(54.17%)，总有效率为70.8%；对照组完全缓解4例(16.67%)，部分缓解3例(12.5%)，总有效率为29.3%。治疗组总有效率明显高于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2止痛效果评价治疗组治疗后总有效率(83.3%)优于对照组(41.7%)，组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者治疗前后疼痛缓解率比较(n)

2.3唑来膦酸对血清AKP的影响治疗组病人在治疗前血清AKP值为(130±80)IU/L，治疗后下降至(80±35)IU/L，治疗前后差异有显著性(P<0.05)；对照组治疗前血清AKP为(120±65)IU/L，在单纯应用化疗药物治疗后血清AKP也有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　唑来膦酸治疗前后对血清AKP的影响±s)

2.4唑来膦酸对血清钙的影响治疗组中原有的10例高钙血症患者经唑来膦酸配合化疗药物治疗后均降至正常值，而对照组中8例高钙血症者，经治疗后均有下降，但有3例仍高于正常值。

2.5不良反应治疗组和对照组均出现因化疗而引起的骨髓抑制和消化道反应，主要表现为白细胞减少及恶心呕吐，经支持治疗后均恢复正常。而应用唑来膦酸后有5例病人出现发热，发生率为20.8%，体温最高39℃，应用解热镇痛类药物后体温均降至正常。出现肌肉酸痛以及乏力等类似感冒药症状者2例，发生率为8.3%，未经治疗，两天后自行缓解。病人血清肌酐改变不明显，均未出现明显的肾功能损害，两组间差异无显著性(P>0.05 )，见表3。

表3　治疗前后血清肌酐变化评价±s)

3讨论

肺癌骨转移是晚期肺癌较为常见的并发症，相关研究表明，NSCLC中腺癌发生骨转移的几率最高，其次是鳞癌[5]。而骨转移大多以溶骨性破坏为主，骨转移若不及时就诊，常常可导致病理性骨折，疼痛，神经压迫，甚至截瘫的发生。骨转移发生的主要机制是由于破骨细胞分泌甲状旁腺相关性缩氨酸物质，激活其自身功能，促使骨质破坏。一般认为，破骨细胞直接浸润骨膜以及周围组织造成骨质破坏，引起疼痛的发生[6]。骨转移初期大多表现为间歇性疼痛，而随着病情的进展疼痛加剧为持续性疼痛，此种疼痛影响病人生活质量，所以在临床上越来越重视骨转移的防治。

目前治疗晚期NSCLC骨转移的方法主要包括止痛药物治疗、双膦酸盐类药物治疗、生物靶向治疗、核素治疗、放疗、化疗以及严重椎体骨质破坏时外科行骨水泥置入术等姑息治疗。各种治疗方案均有优势与劣势，止痛药物的三阶梯应用起效较快，但是长期使用可导致消化道反应以及便秘等不良反应。生物靶向治疗目前由于价格昂贵而疗效有待进一步研究。核素治疗以及放疗对多发骨转移瘤的止痛有一定疗效，但是对骨外病灶无治疗作用，还能导致严重的骨髓抑制，尤其放疗在照射剂量和照射方法上有很大的差异。而全身化疗为原发肿瘤敏感的骨转移癌痛的首选治疗方案,但是NSCLC骨转移仅靠化疗有效率为40%左右[7，8],化疗在延长患者生存期等方面具有一定的作用。长春瑞滨主要通过抑制着丝点微管蛋白的聚合，使细胞分裂处于有丝分裂中期，其对于NSCLC患者有效而被广泛应用于临床。化疗的优势在于一旦疼痛缓解常常可持续整个治疗周期，但是由于大多数化疗药物不能透过骨组织屏障,而且骨质破坏后其修复是一个缓慢的过程，短时间内化疗药物不能起到十分满意的疗效。此外，由化疗造成的消化道反应和骨髓抑制也在临床上限制了疗效的评价。

双膦酸盐类药物是近30年发展起来的一类新药物，对恶性肿瘤晚期发生的骨转移有明显的止痛效果，可以抑制破骨细胞活性。其主要机制[9]是与骨小梁结合后阻止肿瘤细胞与骨质结合，抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。国外临床试验表明，双膦酸盐类药物已经被应用于治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他各种实体瘤的骨转移[3]。唑来膦酸是第三代双膦酸类药物，和第一、二代双膦酸盐类药物相比活性更强，作用时间更长，给药的剂量更小。有报道称唑来膦酸治疗骨转移疼痛可达到80%以上，而对骨的亲和力是帕米膦酸二钠的850倍[10]。本研究结果显示，治疗组降低骨转移所致疼痛的总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗组病人在治疗前后的血清碱性磷酸酶(AKP)差异有显著性(P<0.05)；而对照组治疗后的血清AKP虽有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示唑来膦酸在某种程度上可以抑制破骨细胞活性，防止新的转移灶发生。本研究中两组患者的血清钙都有所下降，但不具有统计学意义，而且使用唑来膦酸后并未出现明显的不良反应。

4结论

唑来膦酸联合NP方案治疗NSCLC骨转移具有协同作用，与化疗联合使用可以达到缓解骨转移疼痛以及控制转移灶，提高晚期肺癌患者的生存时间，且副作用较小，临床可以推广使用。

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[10] 黄沂,林学德,张志锋,等.帕米膦酸钠结合化疗治疗肺癌骨转移疼痛的疗效[J].福建医药杂志,2005,27(1):31.

Effect of zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin on non-small cell lung cancer with bone metastasesHU Xiangyan1,GUAN Xutao2,Gao Ping3,etal

(1.ShandongPhysicalEducationInstitute,Jinan250000,China;

2. 2013PhD,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250000,China;

3.TheFirstAffiliatedHospitalofHenanCollegeofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin on non-small

cell lung cancer with bone metastases.Methods48 patients with non-small cell lung cancer and bone metastasis were randomly divided into treatment group treated with zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin (24 cases) and control group treated with of pure chemotherapy group (24 cases). The treatment of treatment group included zoledronic acid injection and vinorelbine combined with cisplatin, support of comprehensive treatment. The improvement of bone metastases pain to the situation, AKP, serum calcium and serum creatinine were observed. The control group was treated with chemotherapy and support treatment. The curative effect, pain relief rate, the change of AKP, serum calcium and serum creatinine were observed. ResultsPain remission rate of treatment group was obviously higher than that of control group. The serum AKP and serum calcium of the treatment group significantly decreased after treatment. Serum creatinine has no obvious change before and after therapy. ConclusionZoledronic acid injection to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) bone metastases is effective and safe.

【Key words】

(收稿日期：2014-09-11； 修回日期： 2015-06-24； 编辑： 母存培)

通讯作者：高萍,Tel:13589139402

基金项目：河南省教育厅自然科学基金(200510471009， 2011A 360008)

【中图分类号】R 734.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.016