非经典Wittig反应的最新进展

非经典Wittig反应的最新进展

荣红英，黄文华

(天津大学化学系，天津 300072)

摘要：综述了非经典Wittig反应的最新进展，包括酯、酰胺、酰亚胺、酸酐、唑酮等非醛酮类羰基化合物的Wittig反应。通过改变磷叶立德的结构或设计成分子内Wittig反应，可合成各种杂环化合物和药物前体。

关键词：Wittig反应；酯；酰胺；酰亚胺；酸酐；唑酮

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21272170)

收稿日期：2015-05-29

作者简介：荣红英(1986-)，女，山东菏泽人，硕士研究生，研究方向：环状α-烷氧基盐的合成，E-mail：ronghongying@163.com；通讯作者：黄文华，副教授，E-mail：huangwh@tju.edu.cn。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.10.001

中图分类号：TQ 203.9O 621.3文献标识码：A

Wittig反应[1]是有机合成中生成碳碳双键最常用和最可靠的反应之一,最经典的形式是磷叶立德与醛或酮反应生成烯烃(图1)。磷叶立德又称Wittig试剂，分为稳定(R1和R2至少有一个为吸电子基)、半稳定(R1或R2为芳基或烯基)和不稳定(R1和R2为烷基或氢)的磷叶立德，反应活性依次升高。从羰基的反应性来讲，醛的活性一般高于酮，因此稳定磷叶立德一般不与酮发生Wittig反应，但酮可以与不稳定磷叶立德发生Wittig反应。

图1　经典和非经典Wittig反应

鉴于此，作者对非经典Wittig反应的最新进展进行了综述，拟为进一步拓展Wittig反应的应用领域提供帮助。

1 酯的Wittig反应

Tsunoda等[3]报道，由三甲基膦衍生的稳定磷叶立德Me3P=CHCN可以与一系列酯(化合物1)发生Wittig反应，生成烯化产物2(图2)。芳酸或烷基羧酸的甲酯或乙酯都可以反应，烯化产物2的收率达61%~89%，但E/Z选择性不是很好。苯甲酸叔丁酯几乎没有烯化产物2a生成，可能是受叔丁基的空间位阻影响；由三丁基膦衍生的稳定磷叶立德Bu3P=CHCN，烯化产物收率下降，表明磷上取代基的空间位阻也可能影响到磷叶立德的反应性；环状的γ-或δ-内酯也都能反应，以93%的收率分别生成烯化产物2b和2c。这是通过改变磷叶立德结构实现酯的Wittig反应的很好的例子。

图2　酯与Me 3P=CHCN的Wittig反应

Wyatt小组报道，一种苄基保护的甘露糖1，5-内酯(化合物3)可以与稳定磷叶立德Bu3P=CHR发生Wittig反应，生成烯化产物4[4](图3)，收率82%~90%，主要为E式产物。若用类似的葡萄糖或半乳糖1，5-内酯则得到Z式为主的产物[5]；三苯基膦衍生的稳定磷叶立德Ph3P=CHCO2Et则不与化合物3反应，可能是因为其反应活性比Bu3P=CHR低，但是Ph3P=CHCO2Et却可以与类似的葡萄糖或半乳糖1,5-内酯反应生成相应的烯化产物，且是Z-构型占优势[6]。表明，这类反应底物的反应性和产物的立体构型不仅与所用磷叶立德有关，而且还受到环上羟基构型的影响。

图3　2,3,4,6- O-四苄基甘露糖-1,5-内酯的Wittig反应

图4　通过分子内酯Wittig反应合成杂环化合物

Ghosh等[11]报道，由邻甲基苯酚衍生的盐12可在光照条件下发生分子内酯Wittig反应，生成苯并呋喃衍生物13(图5)，而在无光照条件下反应并不发生。因此，推断该反应可能是通过自由基途径进行的，即先由盐12生成磷自由基14，再与三乙胺自由基阳离子偶合，生成中间体15，随后三乙胺攫取α-氢离去，生成磷叶立德16，再发生分子内酯Wittig反应生成苯并呋喃13。另外此反应也可在微波辅助下进行。

Langer等[12]报道，由乙酰乙酸乙酯衍生的磷叶立德17在NaH作用下可以与顺丁烯二酯反应生成α,β-不饱和环戊烯酮衍生物18(图6)。这是一个串联反应，即磷叶立德17先与顺丁烯二酯进行迈克尔加成反应，生成中间体19，其转移一个质子后生成中间体20，再发生分子内酯Wittig反应，水解后生成产物18， 产物以反式为主，顺反比高于98∶2,但是收率较低，只有20%~42%。

图5　光化学分子内酯Wittig反应

图6　串联的迈克尔加成-分子内酯Wittig反应

图7　非对映选择性的串联迈克尔加成-分子内酯Wittig反应

Schobert等[14]报道，通过分子内酯Wittig反应与Claisen重排的串联反应，可以合成天然产物(图8)。他们从(S)-乳酸甲基烯丙酯(化合物25)出发，通过一锅煮的方法，先与磷叶立德Ph3P=C=C=O进行加成反应，生成中间体26，随后进行分子内酯Wittig反应生成α,β-不饱和-γ-内酯27,其在微波辅助下进行Claisen重排生成化合物28，再氢化即可得到天然产物29[γ-lactone-(-)-3-epi-blastmycinolactol]，收率70%(92% ee)。

图8　串联的加成-分子内酯Wittig反应-Claisen重排

Berkes小组[15]报道，由α-氨基-γ-内酯衍生物30通过一锅煮的方法可以合成四胺酸衍生物31(图9)。即化合物30先与盐Ph3P+CH2CO2Et(Br-)在胺基上进行酰基化生成中间体32，然后在三乙胺的作用下生成磷叶立德33，再进行分子内酯Wittig反应关环生成化合物31，收率49%~95%。该反应条件相当温和，α-碳及其上取代基碳的构型在反应中保持不变，β-位和γ-位手性碳也几乎不发生消旋化。

2 酰胺的Wittig反应

Stanforth[16]报道，含氟的酰胺34与稳定的磷叶立德Ph3P=CHCO2Et可以发生Wittig反应生成相应的烯胺35，再部分异构化生成亚胺36，收率84%~95%，烯胺与亚胺的比例为70∶30~95∶5(图10)。含氟基团可能活化了酰胺的羰基，使得分子间的酰胺Wittig反应得以顺利进行。烯胺35可以通过Heck反应转变成吲哚衍生物37或4-吡啶酮衍生物38。

图9　串联的酰胺化-分子内酯Wittig反应

图10　含氟酰胺的Wittig反应

Kirby等[17]报道，结构上类似于金刚烷的酰胺39,由于结构上的刚性，氮上的孤对电子不能与羰基进行共轭，使得酰胺键严重扭曲，相应的羰基的活性类似于酮羰基，因此可与不稳定的磷叶立德Ph3P=CH2发生Wittig反应生成相应的末端烯烃40，收率64%(图11)。

图11　扭曲酰胺的Wittig反应

Murphy小组报道，Weinreb酰胺41可以与现场生成的不稳定磷叶立德反应，经四元环的中间体43，生成烯胺44，现场用酸水解即可得到醛或酮42[18-19]，收率42%~91%(图12)，提供了一条由酰胺合成酮的新途径。Weinreb酰胺之所以能反应，可能与甲氧基的吸电子效应致使酰胺的羰基活性升高有关。该法的缺点是不稳定磷叶立德的生成需用强碱如BuLi或LDA，因而只能在强碱性条件下进行，半稳定和稳定磷叶立德不能反应。

图12　通过Weinreb酰胺的Wittig反应合成酮

3酰亚胺的Wittig反应

Tsunoda等[3]在研究酯与稳定磷叶立德Me3P=CHCN的Wittig反应时，发现酰亚胺45和47也可以发生Wittig反应，分别生成烯化产物46和48(图13)。一般的酰胺由于羰基活性较低，不能被稳定磷叶立德烯化。

图13　酰亚胺与Me 3P=CHCN的Wittig反应

Tsolomitis等[21]报道，N-取代的琥珀酰亚胺53与半稳定磷叶立德Ph3P=CHPh在二甲苯中回流发生

图14　酰亚胺的分子内Wittig反应

Wittig反应，生成烯化产物54，收率63%~77%，且只生成E-式构型产物(图15)。琥珀酰亚胺(R=H)本身不发生此反应，烯化一个羰基以后，另一个羰基不会进一步被烯化，可能是由于，烯化一个羰基后使另一个羰基的活性降低，不能进一步反应。

图15　 N-取代的琥珀酰亚胺的Wittig反应

Marquez小组报道，环状的甲酰亚胺55与稳定磷叶立德Ph3P=CHCO2Et在苯中加热(80 ℃)反应，其中甲酰基可被烯化生成相应的烯胺56，收率37%~77%，且只有E-构型产物生成[22](图16)。开链的甲酰亚胺57也可以发生类似的反应生成烯胺58，但反应温度较高(95 ℃)，收率可达65%~98%，产物还是以E-构型为主，而且E/Z选择性随底物结构变化而变化(51∶49～41∶1)。

图16　 N-甲酰基内酰胺和酰胺的Wittig反应

Moharam小组报道，N-羟基邻苯二甲酰亚胺59可以与稳定磷叶立德Ph3P=CHCOR发生Wittig反应生成烯化产物60[23](图17)。氮上的羟基不但不妨碍烯化反应，还可能由于其吸电子效应致使酰亚胺的羰基进一步活化而促进反应。反应收率69%~73%，但E/Z选择性未报道。

图17　 N-羟基邻苯二甲酰亚胺的Wittig反应

Ramazani小组报道，N′-酰胺基邻苯二甲酰胺61与三苯基膦和1,4-丁炔二酯通过一锅煮方法可以生成1,2-吡唑衍生物62[24](图18)，收率50%~75%。反应第一步是三苯基膦亲核进攻1,4-丁炔二酯并从N′-酰胺基邻苯二甲酰胺61中攫取一个质子后生成化合物64，N′-酰胺基邻苯二甲酰胺61则形成氮负离子化合物63，随后化合物63亲核进攻化合物64的双键现场生成磷叶立德65，其发生分子内Wittig反应关环生成1,2-吡唑衍生物62。此反应将三苯基膦与炔的亲核加成反应和分子内Wittig反应组合在一起，提供了一条新的合成1,2-吡唑衍生物的途径。

图18　 N′-酰胺基邻苯二甲酰亚胺与现场生成的

4酸酐的Wittig反应

酸酐与磷叶立德的Wittig烯化反应的例子比较少，Miki等[25]报道，吲哚衍生的酸酐66在甲苯中回流可以与稳定磷叶立德Ph3P=C(Me)CO2Et反应生成烯化产物67，收率99%，且只有E-构型产物生成(图19)。而用稳定磷叶立德Ph3P=CHCO2Et则只生成酰基化的磷叶立德68，收率90%。表明酸酐羰基的反应性与所用的磷叶立德有关，在特定条件下也可以发生Wittig烯化反应。

图19　1-(苯磺酰基)吲哚-2,3-二酸酐的Wittig反应

图20　5(4 H)- 唑酮的Wittig反应

6 结论

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Recent Progress of Non-Classical Wittig Reaction

RONG Hong-ying，HUANG Wen-hua

(DepartmentofChemistry,TianjinUniversity,Tianjin300072,China)

Abstract：Recent progress of non-classical Wittig reaction was reviewed in this paper,including Wittig reaction of some non-aldehyde and non-ketone carbonyl compounds such as ester,amide,imide,anhydride,and oxazolone.Through modifying the structure of phosphorus ylide or designing an intramolecular reaction,a variety of heterocyclic compounds and drug precursors could be synthesized.

Keywords：Wittig reaction；ester；amide；imide;anhydride；oxazolone

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