新型接枝聚合物Soluplus@的结构性质及在药剂学中的应用

The properties of novel grafting polymer Soluplusand its application in pharmaceutics

叶小强1，司俊仁1，李新月1，陈　钱2综述，时念秋3*审校　(吉林医药学院：1.2011级药物制剂本科班，2.2011级临床医学本科甲班，3.药学院药剂学教研室，吉林 吉林　132013)

·综述·

新型接枝聚合物Soluplus@的结构性质及在药剂学中的应用

The properties of novel grafting polymer Soluplus@and its application in pharmaceutics

叶小强1，司俊仁1，李新月1，陈钱2综述，时念秋3*审校(吉林医药学院：1.2011级药物制剂本科班，2.2011级临床医学本科甲班，3.药学院药剂学教研室，吉林 吉林132013)

摘要：本文对新型接枝聚合物Soluplus@的结构与性质进行了介绍，并对以Soluplus@为载体材料制备难溶性药物的固体分散体、聚合物胶束和缓释微丸提高药物的溶出速度及吸收进行了总结，阐明了Soluplus@的结构性质和应用前景。

关键词：接枝共聚物;Soluplus@;载体材料;固体分散体;聚合物胶束;缓释微丸

聚合物已被广泛应用于纺织、制药、化妆品、食品和表面处理等领域，在药剂学中也有着重要的应用。Soluplus@全名为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，是德国巴斯夫公司于2009年开发的新型载体材料，是一种新型固体增溶剂，属于非离子型表面活性剂。Soluplus@已被用于热熔挤出法(HME)制备难溶性药物固体分散体的载体材料。另外，Soluplus@也被用于缓释微丸的辅料以及聚合物胶束的载体材料。但是，目前对于Soluplus@的研究还不够深入，其作为药用载体材料的性质还有待于进一步阐明，本文首先讨论了接枝聚合物的合成方法，然后对新型接枝共聚物Soluplus@的结构、性质和应用进行了阐述，旨在拓宽新型接枝共聚物Soluplus@在药剂学中的应用范围。

1接枝聚合物的介绍

接枝共聚物是由两种不同的聚合物分子链分别组成骨架主链和接枝侧链，其具有特殊的聚集特性、物理性能及加工性能，故其在生物医学材料及新型材料的设计合成等方面有着很重要的应用[1]。无论是天然高分子材料如淀粉、羊毛等，还是合成高分子材料如合成橡胶、合成纤维等，都可以对其进行接枝处理，甚至一些无机材料如炭黑、金属氧化物等都可以进行接枝处理，以改变其性能满足各种不同的应用要求。因此接枝共聚已成为高分子材料改性的一种和重要手段。

1.1接枝共聚物的由来

1951年,在美国纽约召开的国际理论与应用化学联合会年会(IUPAC)上，Smets等人提出了在含有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和0.5%的过氧化苯甲酚酞溶液中，使醋酸在75 ℃聚合，所得产物是一种接枝共聚物。产物中既有醋酸乙烯在PMMA上的接枝共聚物，也有均聚物，所以是一种混合体系。这种混合物可以溶解在热乙醇中，但是当温度下降时，其中的接枝共聚物会沉降而析出，所以可以通过改变温度的方式使接枝共聚物从溶液中分离出来。

1.2接枝共聚物的合成方法

合成接枝共聚物的方法有很多，如熔融接枝、溶液接枝等，但常用的有以下三种方法：大分子单体法(Macromonomer)、接入接枝法(Grafting onto)、接出接枝法(Grafting from)。

1.2.1大分子单体法

即通过大分子单体均聚或者大分子单体与小分子单体共聚制备接枝共聚物。谢洪泉等[2]用端基带有甲基丙烯酸酯的聚环氧乙烷大分子单体(PEO-MA)分别与小分子单体苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)溶液自由基共聚和，得到了三种具有不同主链结构的以聚环氧乙烷(PEO)为支链的两亲性接枝嵌段共聚物，分别为PS-g-PEO、PMMA-g-PEO、PMA-g-PEO。此后通过这种办法合成了很多接枝共聚物，但是这种办法有诸多缺点，主要是大分子单体很难完全转化及聚合物尺寸的控制比较困难，此外因为大分子单体不能完全转化所以产物的分离提纯比较麻烦，常需从产物中分离出未转化的大分子单体。

1.2.2接入接枝法

即通过偶合的方法让聚合物的端基官能团与微粒表面活性基团发生反应，将聚合物接枝到微粒表面，故此法又称为偶合接枝法。杜瑞奎[3]等以1,4二氯甲氧基丁烷使聚砜(PSF)的氯甲基化，再以Na2CO3作缚酸剂使氯甲基化聚砜(CMPSF)的氯甲基和聚乙二醇单甲醚(PEGME)的端羟基发生亲核取代反应，将聚乙二醇偶合接枝在聚砜侧链上制得了接枝共聚物PSF-g-PEG。此法的优点在于主链和侧链是分别合成的，故其结构明确;缺点是主链和支链间的空间位阻效应及扩散效应导致未反应的侧链即接枝链很难接入到主链的活性反应位点上，使得接枝反应的效率相对较低，而接入主链的侧链的数目增多会导致体系无序程度减小，且由于这种方法也存在反应不完全的问题，所以也会存在跟大分子单体法相似的分离提纯的问题。

1.2.3接出接枝法

此法先设计合成结构明确的主链(活性聚合技术)，再将主链功能化使主链上带有能进一步反应的基团。汪剑等[4]采用含双键的偶联剂C-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(MPS)对硅胶微粒进行表面改性,将可聚合双键先引入微米级硅胶表面,制备了表面带有羧基的功能接枝微粒SiO2-g-PMAA。这种这种方法可以合成接枝密度高、主链及侧链均为窄分布的接枝共聚物，而其最大的优点在于没有前两种方法中存在的终产物分离提纯困难的问题，因为其体系中只有终产物一种聚合物。

2新型接枝共聚物Soluplus@的化学结构及性质

2.1Soluplus@的产生背景与化学结构

HME是用于制备固体分散体的重要方法，但由于HME对辅料的要求比较高，需要辅料具有合适的玻璃转化温度(Tg)、高热稳定性、无毒性及对机体无刺激性等特点，而现今已有的辅料只有极少数符合这些条件。德国BASF公司依据HME的这些要求于2009年推出了Soluplus@——一种专用于HME制备固体分散体的载体材料。Soluplus@全名为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。具体化学式见图1。

2.2Soluplus@的性质

昙点(cloud point)，即聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液在加热升温时出现表面活性剂析出(溶解度下降)、出现浑浊现象时的温度，又称浊点。流变性即材料在外力作用下表现出流动与变形的特性，聚合物的加工过程如化纤纺丝、塑料成型等都离不开聚合物的流动与变形。液体在流动时，在其分子间产生内摩擦的性质，称为液体的黏性，黏性的大小用黏度表示，是用来表征液体性质相关的阻力因子。Hughey JR等[5]对Soluplus@的昙点进行了实验研究，取1% Soluplus@(w/v)在不同类型的介质、不同pH值、不同离子强度的条件下测定Soluplus@昙点的变化情况，并以透光率为50%时的温度为昙点。结果分析得出：Soluplus@在水中(不含任何无机盐)的昙点为36 ℃，加入无机盐后，Soluplus@的昙点发生了不同程度的增大或减小：当加入KI和HCl后，Soluplus@的昙点逐渐增大，并与离子强度成正比；当加入K2CO3和K2SO4后，Soluplus@的昙点逐渐减小，并与离子强度成反比。结果如图2[测试的介质包括：HCl(-)、K2SO4(×)、KHCO3(▲)、KH2PO4(■)、KCl(◆)、K2CO3(●)、KI(*)]。

进一步对Soluplus@的黏度进行了实验研究，取20%的Soluplus@溶液在不同类型的介质及不同浓度的条件下研究了其黏度的变化情况。结果分析得出：当加入所测试的介质后，Soluplus@的黏度均逐渐增大，在浓度相同时以K2SO4的变化最快，K2CO3稍慢，KCl最慢；当加入的介质相同时，随着浓度的增大，其黏度逐渐增大，即介质相同时Soluplus@的黏度与浓度成正比。结果如图3[所测试的介质为K2SO4(×)、K2CO3(●)、KH2PO4(■)、KHCO3(▲)、KCl(◆)]。

3Soluplus@的应用

3.1作为固体分散体的载体

固体分散体(Solid dispersion，SD)是指将药物以分子态、无定型态或结晶聚集体的形式，高度分散在水溶性、肠溶性或难溶性溶液载体中[6]。是制剂技术中提高难溶性药物的溶解度、溶出度和生物利用度的有效手段[7]。难溶性药物以分子、无定型或者微晶状态分散在水溶性载体中，可减小药物粒径或改变药物的物理状态，增加润湿性和溶出度[8-9]。常用的固体分散技术有熔融法、溶剂蒸发法、溶剂-熔融法、超临界CO2萃取法和HME等[10]。

图 1Soluplus@化学结构式图 2不同类型的介质、不同pH值、不同离子强度对Soluplus@昙点的影响图 3不同类型、不同浓度介质对20%的Soluplus@溶液黏度的影响

陈玉红等[11]采用熔融法制备了艾拉莫得(T-614)的固体分散体，其将T-614和Soluplus@按1∶5的比例混合，然后在160℃的油浴锅中不断搅拌使之熔融，待熔融之后用冰水使之温度骤降，可得到微黄半透明的块状物，将其粉碎后过五号筛，再将其与PC-10、MCC302、MCC802和CMS-Na混匀，加入润滑剂硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀之后用适当的压力直接压片并检测溶出度。结果表明T-614在30min时累积溶出百分率为52%左右[12]，比市售普通片要高，表明以Soluplus@为载体制备的固体分散体有增加溶解度的效果。

黄健等[12]以Soluplus@作为载体，采用热熔挤出技术制备普罗布考固体分散体，并对其溶解度、平衡溶出度以及在大鼠体内的药物代谢动力学行为进行了试验和评价；结果表明，以普罗布考∶Soluplus@比例为1∶3(w/w)制得的固体分散体，30 min时的体外累积溶出率为97%，此结果表明仅需3倍于药物用量的Soluplus@所起的增溶效果比较明显，而采用溶剂法制备的话则需要9倍于药物用量的Soluplus@才能制成相应的固体分散体[13]。结合差示扫描量热和粉末X-射线衍射的结果分析表明,药物主要以分子状态分散于固体分散体中。在大鼠体内的药物代谢动力学研究表明，普罗布考固体分散体的最大血药浓度(Cmax)和口服生物利用度(AUC0→t)是其原药的3.26倍和3.02倍，说明将普罗布考制成以Soluplus@为载体的固体分散体能显著提高其口服生物利用度。

无定型固体分散体是药物以分子形式不规则地分散在无定型载体材料中形成的一种固体分散体类型。由于药物是以分子的形式分散，所以几乎在所有条件下均能产生比药物结晶体更快的溶出速率。由于高的吉布斯自由能，故无定型制剂可以作为一种很有效的提高生物利用度的方法[14]。Hanpin Lim等[15]以Soluplus@为载体材料，将阿托伐他汀钙与Soluplus@按不同的比例制备成固体分散体，并对阿托伐他汀钙固体分散体的药物含量及其在大鼠体内的药物代谢动力学等进行了初步实验研究。理化分析表明，阿托伐他汀钙是以无定形的形式存在于固体分散体中，且在阿托伐他汀钙∶Soluplus@为2∶8时阿托伐他汀钙固体分散体的溶出速率最高。在大鼠体内的药代动力学结果分析表明，按药物∶载体为2∶8的比例制备的固体分散体显著改善了阿托伐他汀的口服生物利用度。

3.2作为缓释微丸的载体

微丸是直径约1 mm、一般小于2.5 mm的球状制剂，是具有代表性的多单元型给药系统。其具有生物利用度高，释药稳定，载药范围广(可从1%～95%以上)，易制成缓、控释制剂，外形美观及流动性好等特点[16]。根据缓控释微丸的组成结构及释药机制不同可以分为骨架微丸、膜孔微丸、骨架技术与膜控技术相结合制备而成的微丸三种类型[17]。

张怡等[18]制备了硝苯地平-Soluplus@的固体分散体，硝苯地平与Soluplus@的比例为1∶1。再取处方量的微晶纤维素(MCC)和硝苯地平-Soluplus@(1∶1)等辅料，以纯化水为润湿剂制作软材。在适宜条件下制备含药15%的硝苯地平微丸，将所得微丸在适宜条件下干燥一段时间后过筛，可以得到16至30目筛的微丸备用。再取MCC，羟丙甲纤维素(HPMCK4M)，低取代羟丙纤维素(L-HPC),微粉硅胶和硝苯地平微丸适量，采用旋压式压片机压片，并根据相关资料确定片剂的规格，然后测定其释药速率，同时测定采用物理混合法制得的混合物的溶出度。结果表明，在相同时间内以Soluplus@为载体制备的固体分散体的溶出速率明显高于物理混合物。

3.3作为胶束的载体

胶束(micelles)亦称胶团，是过量的表面活性剂在水中自由组装形成的胶体溶液，属于热力学稳定系统[19]。聚合物胶束具有载药范围广、结构稳定、组织渗透性好、能使药物有效到达靶点及在体内的滞留时间长等特点，是很有发展前景的药物载体[20]，目前基于聚合物胶束为载体治疗癌症或其他疾病的药物已经上市或处于临床试验阶段[21]。

于恩江等[22]制备了以Soluplus@为载体的大黄素的载药胶束，取大黄素和Soluplus@溶于丙酮中，通过磁力搅拌使其完全溶解并挥去有机溶剂，再加入1%的泊洛沙姆407(F127)的水溶液磁力搅拌一段时间后得到大黄素聚合物胶束(Emo-PMs)。并对其载药量及体外释药特性等进行了考察，同时考察了大黄素原料药体外释药特性，结果分析表明其平均载药量为(4.51±0.72)%；大黄素原料药在48 h内释放度达到94.50%，而Emo-PMs在48 h内释放度仅为33.42%，有明显的缓释作用，即说明Soluplus@聚合物胶束适合作为缓释制剂的载体。

4结语

最近几年，随着科学技术的不断发展，一些具有特殊结构的接枝共聚物的合成设计有了突破性的进展，一些新型合成技术的发展使得接枝共聚物的微观形态等方面有了更为精细的调整，扩展了高分子材料的研究领域。随着社会的不断发展，新型高分子材料领域将会进一步拓展。在药学和材料学科的不断发展中，Soluplus@在药剂学中的应用将会更加广泛，其不仅可以作为药物的载体材料，也会在其他的领域中发挥其长处。

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文章编号：1673-2995(2015)05-0368-05

中图分类号：R944

文献标识码：A

基金项目：吉林医药学院2014年度吉林省大学生创新创业训练计划资助项目.

作者简介：叶小强(1992-)，男(汉族)，本科在读.

通讯作者：时念秋(1981-)，男(汉族)，讲师，博士.

(收稿日期：2014-10-11)