中性粒细胞与淋巴细胞比值变化对结肠癌预后的评估价值

徐 佟

山东济宁医学院附属医院胃肠外科，山东 济宁272000

许多研究表明，肿瘤患者术前往往出现淋巴细胞减少，这表明机体存在免疫抑制。有关肺癌、胃癌等癌症患者的预后因素研究表明，术前血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是癌症患者预后指标［1］。癌症患者中大多数高NLR 值者无复发生存率较低。有研究报道，术前高NLR 值的结肠癌患者术后无复发生存率更低［2］。但有关NLR 变化对结肠癌患者预后的影响鲜有报道。本文通过观察结肠癌患者术前、化疗前NLR 的变化对患者预后的影响，以期为结肠癌的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2007 年1 月-2010 年1 月山东济宁医学院附属医院收治住院的进展期结肠癌手术患者81 例。男49 例，女32 例;年龄26 ～84 岁，中位年龄62.5 岁;TNM 分期:Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分别为31 例、37 例、13 例。术后均采用替加氟、亚叶酸钙加铂行6疗程化疗。纳入标准:(1)术前均未行新辅助放化疗;(2)均为初次行结肠癌根治性术患者;(3)术后病理证实为结肠癌，根据AJCC 结肠癌病理分期标准［3］均＞ⅡB 期。排除标准:(1)术前、术后第1 次化疗前发生感染者;(2)术后病理分期为I 期、ⅡA 期，无需术后辅助化疗者;(3)未按医嘱进行系统治疗者;(4)伴免疫系统疾病如溃疡性结肠炎等;(5)姑息性手术或仅行造瘘者;(6)伴其他严重疾病且是随访期间直接致死原因者。

1.2 方法

1.2.1 NLR 测定:81 例患者均于术前、术后化疗前采集外周静脉血3 ml 进行血常规检查，获得中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数，并计算NLR。

1.2.2 术后随访:所有患者术后采用电话、门诊定期复查等方式随访，术后第1 年每3 个月复查1 次，术后第2 年每6 个月复查1 次，术后第3 年每年复查1 次。复查内容包括生化常规、CEA 检测、腹部CT、胸部拍片及全结肠镜检查。复发病例根据CT、MRI、B 超、胸片及病理等至少一项证实。随访时间截止2013 年10月，随访时间为8 ～46 个月，平均(28.6 ±2.6)个月。随访结束时仍存活及失访时数据作为最后数据纳入统计分析。

1.3 统计学处理 计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier 法计算生存率，两组间比较采用Log-rank 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR 测定结果及最佳截点的确定 所有患者外周血中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比均正常。术前、术后化疗前外周血平均NLR 分别为3.0、2.9。根据ROC 曲线，兼顾敏感性和特异性，术前、术后化疗前最佳分界点分别为3.5、3.7。NLR≤3.5 的患者纳入术前低NLR 组，共63 例;术前NLR ＞3.5 的患者纳入术前高NLR 组，共18 例。化疗前≤3.7 的患者纳入化疗前低NLR 组，共55 例;化疗前＞3.7 的患者纳入化疗前高NLR 组，共26 例。术前高NLR 组浸润深度为T3-4、有远处转移、低分化的比例明显高于术前低NLR组(P ＜0.05);化疗前高NLR 组患者T3-4、有远处转移、低分化的比例明显高于化疗前低NLR 组(P ＜0.05，见表1 ～2)。

表1 术前低NLR 组及高NLR 组患者的临床资料［例数(%)］Tab 1 Clinical data of preoperative low NLR group and high NLR group［n(%)］

表2 化疗前低NLR 组及高NLR 组患者的临床资料［例数(%)］Tab 2 Clinical datas of low NLR group and high NLR group before chemotherapy［n(%)］

2.2 术前低NLR 组、高NLR 组及化疗前低NLR组、高NLR 组1 年、3 年无复发生存率情况比较 术前高NLR 组1 年无复发生存率与术前低NLR 组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，但3 年无复发生存率明显低于术前低NLR 组(P ＜0. 05)。化疗前高NLR 组1 年无复发生存率与化疗前低NLR 组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，但3 年无复发生存率明显低于化疗前低NLR 组(P ＜0.05，见表3)。

2.3 NLR 改变对无复发生存率的影响 术前高NLR组中有10 例患者于术后化疗前检查NLR 降低，其1年、3 年无复发生存率分别为90.0%(9/10)、70.0%(7/10)，与化疗前低NLR 组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);术前低NLR 组中有18 例患者于术后化疗前NLR 升高，其1 年、3 年无复发生存率分别为83.3%(15/18)、50.0%(9/18)，与化疗前高NLR 组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

淋巴细胞计数减少表明机体抗肿瘤的免疫能力下降。肿瘤病灶出现T 淋巴细胞浸润表明机体对损伤产生免疫反应。当瘤荷超过一定程度，机体对肿瘤的免疫反应达到极限时，抗原提呈细胞无法识别提呈抗原，导致肿瘤细胞迅速生长和微转移［4］;癌旁组织的低淋巴细胞浸润状态为肿瘤细胞转移提供了条件［5］。据研究证实，中性粒细胞可通过产生某些炎症介质和细胞活素促进肿瘤细胞生长［6］。中性粒细胞可产生血管内皮细胞生长因子(VEGF)并进入血循环，VEGF在肿瘤血管形成及远处转移过程中发挥着重要作用。An 等［7］指出，中性粒细胞计数升高多存在肿瘤抑制现象，而有一部分中性粒细胞尚未成熟或无功能，这可能是由于部分中性粒细胞丧失功能后出现代偿性增加的结果。有体外实验证明，减少中性粒细胞或阻断其作用途径可抑制肿瘤生长。近年来，许多研究采用NLR作为反映肿瘤患者机体免疫反应的评价指标。石朋等［8］研究表明，高NLR 时，肿瘤患者机体自然杀伤细胞(如T 淋巴细胞)活性受到抑制，这可能是引起淋巴细胞诱导肿瘤免疫功能降低的原因。另有许多研究证实，在胃癌、肝细胞癌、卵巢上皮癌等恶性肿瘤患者中，高NLR 者往往预示预后不良［9］。因此，动态观察NLR的变化，可了解肿瘤复发的风险。

表3 术前低NLR 组、高NLR 组及化疗前低NLR 组、高NLR组1 年和3 年无复发生存率情况比较［例数(%)］Tab 3 Comparison of one years and three years non recurrence survival rates among preoperative low NLR group and high NLR group，or low NLR group and high NLR group before chemotherapy［n(%)］

本研究通过ROC 曲线获得术前及化疗前的NLR最佳截点，结果显示，所有结肠癌患者中，无论是术前高NLR 值还是术后高NLR 值，其浸润深度为T3-4、有远处转移、肿瘤低分化的比例均明显高于低NLR 值患者，无复发生存率均低于低NLR 值患者，而3 年无复发生存率较低NLR 值患者更低。目前，结肠癌的治疗方法首选根治性手术切除。手术可减少瘤荷，提高患者机体对残留肿瘤的免疫作用，但手术本身是一种创伤，也可能对机体的肿瘤免疫功能产生一定的负性影响，尤其是高龄患者或合并其他严重基础疾病者，手术对肿瘤免疫功能负性影响更明显。本研究观察到部分患者NLR 值于术后发生了改变，而NLR 值改变是否会影响其无复发生存率，这是值得我们研究的问题。为此，我们对NLR 值改变的患者进行了研究，发现术后NLR 由高降低的患者1 年、3 年无复发生存率明显低于化疗前高NLR 患者，而与化疗前低NLR 患者差异不明显;术后NLR 由低升高的患者1 年、3 年无复发生存率则与化疗前高NLR 患者接近，且明显高于化疗前低NLR 患者。说明行结肠癌手术的患者，若术后NLR 值较术前降低，提示手术对机体肿瘤免疫功能的影响是积极的，患者可在手术中获益，降低术后肿瘤复发的风险，提高生存率;而术后NLR 值较术前升高，则提示手术对机体肿瘤免疫功能的影响是消极的，会增加术后肿瘤复发的风险。因此，对术后NLR 较术前升高的患者，应在常规化疗基础上采取更积极的治疗手段，如免疫治疗和分子靶向治疗，缩短随访复查时间，尽可能在早期发现和确诊复发的肿瘤病灶，及时给予治疗，以改善患者预后。

综上所述，监测结肠癌患者NLR 值的变化，可准确把握患者机体对肿瘤的免疫状态，评估手术对患者免疫功能的影响，并根据其影响制定相应的治疗措施，以改善患者预后。

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